FARMACOCINÉTICA Iª PARTE Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

Subdivisiones de la Farmacología 1) FARMACOGNOSIA: Fármacos de origen vegetal, animal, mineral, sintéticos y semisintéticos. 2) FARMACOTECNIA Y FARMACIA: formas farmacéuticas industria farmacoquimica dispensación 3) FARMACOCINÉTICA: Absorción, distribución, metabolismo, excreción, parámetros farmacocinéticos: Vol. De Distribución, clearance, T1/2 biodisponibilidad bioequivalencia 4) FARMACODINAMIA: Mecanismo de acción, efectos farmacológicos 6) FARMACOGENÉTICA 5) FARMACOQUÍMICA relación estructura química-acción farmacológica 8) TERAPÉUTICA: “Uso Racional” 7) FARMACOLOGÍA CLÍNICA: desarrollo de nuevos fármacos, ECC, contralor de nuevos fármacos y medicamentos, FVG, farmacoepidemiología. 9) TÓXICOLOGIA: “Tóxicodinamia – Terapéutica” Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

FARMACOCINÉTICA Es la rama de la Farmacología que estudia el paso de los fármacos a través del organismo en función del tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de absorción, distribución, metabolismo o biotransformación y excreción de fármacos. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

Procesos Farmacocinéticos Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

MEMBRANA CELULAR – COMPONENTES- LÍPIDOS DE LA MEMBRANA LÍPIDOS POLARES 1. FOSFOGLICÉRIDOS        Fosfatidiletanolamina        Fosfatidilcolina        Fosfatidilserina      2. ESFINGOLÍPIDOS           Esfingomielina          Cerebrósidos          Gangliósidos B. LÍPIDOS NO POLARES          Triglicéridos         Colesterol PROTEÍNAS DE LA MEMBRANA Proteinas Estructurales: Monotopicas y Bitopicas Proteínas Receptor: Colinérgicos, Adrenérgicos, Muscarínicos, Nicotínicos, Histaminérgicos, Serotoninérgicos, otros. Proteínas Bomba: de cloruros, Na+ K+ ATP asa, de yoduros, Ca++ ATPasa, de catecolaminas, otras. Proteínas Enzimas: Fosfolipasa A2, COX 1, COX 2, Adenilciclasa, Acetilcolinesterasa, N-Acetiltranferasas, Metiltransferasas COMT, MAO, Dopadecarboxilasa, Tirosinhidroxilasa, otras Proteínas Canal: Canales de Ca++, Canales de Na+, otros Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

FLUIDOS CORPORALES, SUS pH JUGO GASTRICO 1.0 - 3.0 DUODENO 5.0 - 6.0 INTESTINO DELGADO 8.0 INTESTINO GRUESO PLASMA SANGUINEO 7.4 LIQUIDO CEFALORAQUIDEO 7.3 ORINA 4.0 - 8.0 Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

ESQUEMA DEL PASO DE LOS FÁRMACOS A TRAVÉS DEL ORGANISMO Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

Vías de ADMINISTRACIÓN 1. VIA DIGESTIVA a. VIA ORAL : Mucosa oral Mucosa Gástrica. Mucosa Intestinal. b. VIA RECTAL Mucosa rectal. 2. VIA PARENTERAL a. Via s.c. b. Via i.v. c. Via i.m. d. Via i.d. e. Via i.a. f. Via i.t. h. Via i.p Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

Vías de ADMINISTRACIÓN 3. VIA RESPIRATORIA. a. Mucosa Alveolar y Bronquiolar. b. Mucosa Bronquial. 4. VIA TÓPICA a. Mucosa Nasal. b. Mucosa Conjuntival. c. Mucosa Vaginal. d. Mucosa Uretral. e. Piel -IONTOFORESIS. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

e- Definido los conceptos de la IONTOFORESIS y su lugar en la terapéutica farmacológica racional. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

IONTOFORESIS CARACTERÍSTICAS DE LA CORRIENTE ELECTROMOTRIZ -UNIDIRECCIONAL (CORRIENTE GALVÁNICA) -CONTÍNUA -BAJA TENSIÓN -INTENSIDAD CONSTANTE CARACTERÍSTICAS DEL FÁRMACO -HIDROSOLUBLE -MOLÉCULAS IONIZADAS -ACCIÓN LOCAL -PRINCIPIO ACTIVO Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

IONTOFORESIS VENTAJAS DESVENTAJAS -PERMITIRÍA LA ABSORCIÓN DE SUSTANCIAS HIDROSOLUBLES DE USO TÓPICO -INDOLORA DESVENTAJAS -DOSIFICACIÓN INCIERTA -EFECTOS ADVERSOS SISTÉMICOS -QUEMADURAS !!!! Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

ACTUALMENTE LA IONTOFORESIS CARECE DE EVIDENCIA CIENTÍFICA SOBRE UNA REAL Eficacia-Efectividad-y-Eficiencia EN LA TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICA. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

ABSORCIÓN Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

CONCEPTO Absorción: Es decir, la entrada del fármaco en el organismo que incluye los procesos de liberación de su forma farmacéutica, disolución y absorción propiamente dicha. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

Mecanismos de Absorción ABSORCIÓN PASIVA O DIFUSIÓN PASIVA. ABSORCIÓN ACTIVA O TRANSPORTE ACTIVO. FILTRACIÓN O DIFUSIÓN ACUOSA. DIFUSIÓN FACILITADA. PINOCITOSIS. ABSORCIÓN POR FORMACIÓN DE PARES DE IONES. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

Farmacocinética: absorción después de administración oral, s.c. e i.m. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

A) Curso temporal de la cantidad de fármaco en el lugar de absorción, del fármaco y su metabolito en el cuerpo, y del fármaco y su metabolito excretados tras la administración de una dosis por vía extravascular. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

B) Curso temporal de la concentración plasmática de un fármaco y relación con sus efectos. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

Para ácidos: Para bases: La mayoría de los fármacos son electrólitos débiles que están más o menos ionizados dependiendo de su pKa, es decir, del logaritmo negativo de la constante de ionización de un ácido y del pH del medio según la fórmula de Henderson-Hasselbach: pH = pKa + log ([base]/[ácido]) Para ácidos: pH = pKa + log ([ionizado]/[no ionizado]) Para bases: pH = pKa + log ([no ionizado]/[ionizado]) Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

Iª

IIª

AC. DEBILES pKa AC. DEBILES pKa Ac. Salicílico 3.00 Ac. Acetilsalicílico 3.49 Furosemida 3.90 Ibuprofeno 4.40 Levodopa 2.30 Acetazolamida 7.20 Sulfadiazina 6.50 Ampicilina 2.50 Clorotiazida 6.80 AC. DEBILES pKa Paracetamol 9.50 Cloropropamida 6.00 Cromoglicato 2.00 Ac. Etacrínico 3.50 Alfa-metil-DOPA 2.20 Fenobarbital 7.40 Guarfarina Teofilina 8.80 Fenitoina 8.30

BASES DÉBILES pKa BASES DÉBILES pKa 10.10 Amilorida 8.70 Reserpina 6.60 Ametamina 9.80 Procaina 8.80 Efedrina 9.36 Atropina 9.65 Diazepam 3.30 Hidralazina 7.0 Pindolol Propranolol 9.40 Salbutamol 9.30 Alprenolol 9.60 BASES DÉBILES pKa Terbutalina 10.10 Amilorida 8.70 Clorfeniramina 9.20 Difenhidramina 9.00 Cloropromazina 9.30 Clonidina 8.30 Cocaina 8.50 Codeina 8.20 Ergotamina 6.30 Isoproterenol 8.60 Morfina 7.90 Scopolamina 8.10 Tiodirazina 9.50

Farmacocinética: efectos del pH sobre absorción de un ácido o base débil protonadas no protonadas log =pKa -pH ácidos débiles (HA) donan un protón(H+) para formar aniones (A-), mientras que las bases débiles (B) aceptan protones para formar cationes (HB+) solo la forma no ionizada penetra las membranas celulares el pka de un ácido o base débil es el pH en el cual hay igual cantidad de formas protonadas y no protonadas, Para determinar la tasa de las 2 formas se puede usar la ecuación de Henderson-Hasselbalch: Ej:AAS es un ácido débil (HA) con un pKa de 3: log[HA]/[A-]= 3-pH. A un pH de 2: log[HA]/[A-]= 3-2=1 10/1

CARACTERÍSTICAS DE LA ABSORCIÓN PASIVA Principio o ley de difusión de Fick Liposolubilidad o coeficiente de partición lípido agua Gradiente de concentración a través de la membrana Influencia del pH en los procesos de absorción de los fármacos: pKa de bases débiles pKa de ácidos débiles Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

CARACTERISTICAS DEL TRANSPORTE ACTIVO 1-En contra de un gradiente de concentración. 2-Transportadores específicos. 3-Selectividad. 4-Saturabilidad. 5-Gasto de energía. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

FILTRACIÓN O ABSORCIÓN CONVECTIVA O DIFUSIÓN ACUOSA Consiste en el pasaje de los fármacos a través de los canales o poros de las membranas celulares, siendo imprescindible que las moléculas posean un tamaño adecuado para atravesar los canales y que sean hidrosolubles. Como ej.: la urea,varios iones, moléculas de agua, el litio, etilenglicol, metanol, etc. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

CARACTERISTICAS DE LA DIFUCIÓN FACILITADA 1-Es un proceso de transporte activo 2-Selectividad. 3-Saturabilidad. 4-A favor de gradiente de concentración 5-Sin Gasto de energía. Es un proceso más rápido que la difusión simple. La glucosa, algunos aminoácidos y pirimidinas se mueven a través de las membranas siguiendo este proceso. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

PINOCITOSIS Es otro proceso de pasaje de sustancias a través de las membranas, en el cual la membrana celular puede englobar ciertas partículas líquidas que entran en contacto con ella, formando una vesícula pinocitósica. Algunos fármacos de PM muy alto (más de 1000) solo pueden entrar a la célula por pinocitosis o sea atrapados por movimientos ameboideos de la membrana, solo es importante para muy pocos fármacos (algunos polipéptidos). Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

ABSORCIÓN POR ASOCIACIÓN DE PARES DE IONES Ciertos iones orgánicos pueden asociarse transitoriamente a la forma ionizada de un fármaco para formar complejos no cargados (como no ionizados) liposolubles, capaces de absorberse por difusión pasiva. Cationes orgánicos se unen así a aniones formando un par iónico. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

ABSORCIÓN POR ASOCIACIÓN DE PARES DE IONES Así se explicaría la absorción de compuestos altamente ionizados como los ácidos sulfónicos (ácidos) y los compuestos de amonio cuaternario (básicos) a través de la mucosa intestinal formando un complejo neutro de Ion apareado que pasa por difusión pasiva la membrana lipoide. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

FACTORES QUE MODIFICAN ABSORCION 1-Solubilidad: es más rápida la absorción cuando está en solución acuosa, menor en oleosa y menor aún en forma sólida. 2. Cinética de Disolución de la Forma Farmacéutica del Medicamento: de la misma depende la Velocidad y la Magnitud de la Absorción del principio activo. 3-Concentración del fármaco: a mayor concentración, mayor absorción. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

FACTORES QUE MODIFICAN ABSORCION 4-Circulación en el sitio de absorción: a mayor circulación, mayor absorción. 5-Superficie de absorción: a mayor superficie, mayor absorción, ej. mucosa respiratoria o peritoneal de gran superficie, gran absorción. 6-Vía de administración: También influye la absorción. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

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Influencia de la vía de administración y de la preparación farmacéutica sobre la curva de concentraciones plasmáticas de un fármaco. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

Velocidad de absorción y cantidad absorbida La velocidad de absorción, es decir, el número de moléculas de un fármaco que se absorbe en la unidad de tiempo, depende de la constante de absorción y del número de moléculas que se encuentren en solución en el lugar de absorción. Iª Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

Velocidad de absorción y cantidad absorbida Por lo tanto, cuanto más rápida sea la absorción de un fármaco, mayor será su constante de absorción y menor su semivida de absorción. Tipos de cinética de absorción. La absorción puede ser de orden 1 (o de primer orden) y de orden 0. IIª Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

Velocidad de absorción y cantidad absorbida En la absorción de orden 1, la velocidad de absorción disminuye con la cantidad de fármaco que queda por absorberse y, por lo tanto, el número de moléculas que se absorbe en la unidad de tiempo disminuye con el tiempo de forma exponencial. Es característica de la mayor parte de las formas farmacéuticas en las que la totalidad de las moléculas administradas están inicialmente disponibles para absorberse, disminuyendo a medida que se van absorbiendo. IIIª Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

Velocidad de absorción y cantidad absorbida En la absorción de orden 0, el número de moléculas que se absorbe en la unidad de tiempo permanece constante durante todo o la mayor parte del proceso de absorción. Es característica de formas de administración, como la perfusión intravenosa continua, la administración de gases anestésicos, los preparados de absorción mantenida intramusculares, subcutáneos o dérmicos y los preparados orales de liberación lenta, en las que el número de moléculas disponibles no disminuye con el tiempo, ya que las moléculas absorbidas son respuestas desde el depósito. IVª Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

Vª Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

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Transporte: CONCEPTOS La unión a las proteínas es usualmente lábil y reversible, generalmente a través de enlaces iónicos, puentes o en laces de hidrógeno, fuerzas de Van der Walls y raramente enlaces covalentes. La fracción ligada a las proteínas guarda siempre un equilibrio con la fracción libre. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

Transporte: CONCEPTOS Debe considerarse que solo esta fracción de moléculas libres puede atravesar las membranas que separan los distintos compartimientos, por lo que de ella dependen los efectos terapéuticos. Cuando moléculas de la fracción libre salen del plasma y se distribuyen en el organismo, una fracción equivalente de moléculas se desliga de las proteínas y pasa a reemplazar a las moléculas de la fracción libre. De esa manera la proporción fracción ligada/fracción libre se mantiene constante aunque la concentración total vaya disminuyendo progresivamente en el plasma. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

CONCEPTOS Los fármacos que son acidos debiles en general se unen en el plasma a la albúmina. En cambio las moléculas de fármacos que son de carácter básico se transportan habitualmente a la alfa-1 glucoproteina ácida. Estos fármacos bases débiles, algunos muy importantes como el propranolol, lidocaína, quinidina, prazosín, imipramina, verapamilo y otros. Algunos se transportan en plasma unidos a globulinas pero esta unión no es tal común. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

Variabilidad en la unión de los fármacos a las proteínas

Variabilidad en la unión de los fármacos a las proteínas IIª

Distribución: CONCEPTOS Del fármaco para que llegue primero del lugar de absorción a la circulación sistémica y desde ella hasta los tejidos. Para que el fármaco alcance desde su lugar de absorción su lugar de acción, debe atravesar diversas membranas para llegar a la sangre y para pasar de ésta al líquido intersticial y, en su caso, al interior de las células e, incluso, de estructuras intracelulares. El paso del fármaco de la sangre a los tejidos depende de la fijación del fármaco a las proteínas del plasma, ya que sólo el fármaco libre difunde libremente a los tejidos. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

Cinética de distribución: Compartimientos farmacocinéticos El organismo humano está formado por múltiples compartimientos reales y ficticios. Por una parte, existen compartimientos acuosos, como el agua plasmática, el agua intersticial y el agua intracelular. Por otra parte, hay medios no acuosos que pueden actuar como depósitos, como las proteínas plasmáticas y tisulares, los ácidos nucleicos y los lípidos intracelulares. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

Cinética de distribución: Compartimientos farmacocinéticos Desde un punto de vista cinético suelen considerarse tres compartimientos, atendiendo a la velocidad con que el fármaco los ocupa y abandona: a) El compartimiento central incluye el agua plasmática, intersticial e intracelular fácilmente accesible; es decir, la de los tejidos bien irrigados, como corazón, pulmón, hígado, riñón, glándulas endocrinas y SNC (si el fármaco atraviesa bien la BHE). Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

Cinética de distribución: Compartimientos farmacocinéticos b) El compartimiento periférico superficial está formado por el agua intracelular poco accesible; es decir, la de los tejidos menos irrigados, como piel, grasa, músculo o médula ósea, así como los depósitos celulares (proteínas y lípidos) a los que los fármacos se unen laxamente. c) El compartimiento periférico profundo incluye los depósitos tisulares a los que el fármaco se une más fuer-temente y de los que, por tanto, se libera con mayor lentitud. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE