Es la Supervivencia el mejor indicador del Beneficio Terapeútico? En Contra ¡¡ Carlos Camps Sesion de Controversias 4 Sala F

Rembrandt van Rhijn The Night watch

Beneficio Clínico (subjetivo) Mejora de signos y síntomas, Respuesta Objetiva Beneficio Clínico (subjetivo) Mejora de signos y síntomas, tiempo libre de sintomas de enfermedad (TTP sintomática) tpo libre de síntomas de toxicidad mejora de la Calidad de vida Toxicidad: otros síntomas 17/01/2019 3

Beneficio Clinico: formulas evaluacion Directamente Supervivencia Sintomas relacionados con enfermedad Funcionalidad PROs Indirectamente ( surrogados) Respuesta Tumoral Tiempo a la Progresión

TTP: Buena relacion con supervivencia con CCR pero muy mala en NSCLC Pooled analysis with 20,898 patients •18 phase III trials •Adjuvant trials Sargent.JCO 2005 R2=0.19 in NSCLC vs R2=0.85 in CRC Pooled analysis with 44,125 patients 191 trials in NSCLC Johnson et al. Lancet Oncol 2006

Supervivencia ? Beneficio? QoL?.......? Tumores que no se curan Valores : Independencia y Autonomía en la toma de decisiones Incorporación de nuevos fármacos que no aumentan la supervivencia y son muy costosos, pero aumentan la calidad de vida Recursos limitados.

Mas allá de la respuesta y de la supervivencia Existen numerosas situaciones en las que un tratamiento puede no influir en la supervivencia, a pesar de producir beneficios clínicos claros como un mejor control de la enfermedad, de los síntomas y/o una menor toxicidad asociada al tratamiento, …..o una mejor evolución médica global Meyer RM, Kouroukis CT. Understanding outcome measures. Evidence-based Oncology 2001; 2: 172- 176. 17/01/2019 8

Erlotinib Plus Gemcitabine Compared With Gemcitabine Alone in Patients With Advanced Pancreatic Cancer: A Phase III Trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group M J. Moore, JCO 2007 Overall survival was significantly prolonged on the erlotinib / gemcitabine arm with a hazard ratio (HR) of 0.82 (95% CI, 0.69 to 0.99; P .038; median 6.24 months v 5.91 months) = 10 days ¡

Otro ejemplo SUNITINIB y ca Renal Median OS was greater in sunitinib than IFN- group (26.4 v 21.8 m. [HR] 0.821; 95% CI, 0.673 to 1.001; P .051) Motzer, R. J. et al. J Clin Oncol; 27:3584-3590 2009 In Sunitinib statistically significantly milder kidney-related symptoms, better cancer-specific HRQoL and general health status Castellano, et al Ann Oncol 2009

Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma NEJM 359; 2008 Median OS 10.7 m vs 7.9 ( 2.8m) months in the placebo group (HR sorafenib group, 0.69; 95% CI, 0.55-0.87; P<0.001). There was no significant difference in the median time to symptomatic progression (4.1 months vs. 4.9 months, respectively, P = 0.77)

OS beneficio FLEX 36 dias Meta analisis 27 dias

Aprobaciones de fármacos al límite ? FDA aprovó cetuximab con Irino en CRC por ventaja de 1.7 meses vs cetuximab pero no vs irinotecan PFS 0.9 meses (27 dias) Toxicidad cutanea 85%, G 3 y 4 18.7% FDA aprovó Avastin en no epidermoide NSCLC basado en un aumento OS de 2 meses Avastin+ PG prolonga PFS en 0.6 m (PFS = 6.7 vs 6.1; P = .003) y 0.4 m en alta dosis ( PFS = 6.5 vs 6.1; P = .03) Todo ello supone una ventaja de 18 y 12 dias,

Cetuximab for the treatment of recurrent and/or metastatic squamous cell cancer of the head and neck NICE Issue date: June 2009 EXTREME median OS with cetuximab plus chemotherapy vs chemotherapy (10.1 months and 7.4 months, [HR] 0.797; 95% [CI] 0.644 to 0.986, p = 0.036). Statistically significant increases in secondary outcome measures: PFS (HR 0.538, p < 0.001),RR (odds ratio [OR] 2.326, p < 0.001). EORTC QLQ-C30 social functioning scale, no statistically significant differences. Cetuximab plus chemotherapy vs chemotherapy alone incremental cost-effectiveness (ICER) £121,367 QALY

Una nueva Era ? Como son esos 1-2 meses ? Preguntas que debemos contestar Que es beneficio en cáncer? Cual es la mínima cantidad de beneficio para adoptar un nuevo tratamiento ? Es 1 - 2 meses una cifra suficiente ? Como son esos 1-2 meses ? QoL es Importante : Si la diferencia en supervivencia es muy pequeña QoL ayuda a identificar mejor hacia donde se balancea el índice terapeútico Cuando un tratamiento es claramente más efectivo Es importante sino afecta la QoL FDA autorizó por primera vez un fármaco por el “beneficio clínico” y no por % RO o SM : una nueva era de la Oncología (Neil M. Ellison et. al . Lippicncott 2002; pp. 698 Topotecan (SCLC) Gemcitabina ( pancreas) Mitoxantrone (prostata) Imatinib (LMC) Palifermin (mucositis) Amifostina (Xerostomia) 16

Porque es QOL importante? Evidencias Fatigue related to patient survival (Chochinov, 1998, JPC) Social support and symptom distress prognostic for survival (Silliman, 1998, Cancer; Degner, 1995, JPSM) Group counseling improves patient survival (Spiegel, 1989, Lancet) Among patients with advanced cancer, those with higher QOL live longer (Sloan, 1998, JCO) Patients with good appetite and who say they are doing well live longer (Sloan, 2002, JCO) Y más recientemente… NSCLC: Ann Oncol 2006 Colorectal: JCO 2008 Cabeza y Cuello: JCO 2008 SNC : JCO 2007 Metanalisis: Lancet 2009, IJCP 2009, JCO 2008

Dolor y stress emocional como 5º y 6º signo vital...Lancet 2009

Que quieren los enfermos? Resultados rapidos y seguros No riesgos innecesarios Equidad y Accesibilidad Informacion entendible y asequible Protagonismo en las decisiones Vivir mas y mejor Beneficio sea Clinicamente relevante 24

The median survival threshold for accepting chemotherapy was: Preferences for chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer G. Silvestri, BMJ 1998;317:771-775 The median survival threshold for accepting chemotherapy was: 4.5 months for mild toxicity 9 months for severe toxicity. Los enfermos pueden aceptar toxicidades aún en presencia de pequeños beneficios (Slevin BMJ 1980) 55 (68%) patients chose chemotherapy if it substantially reduced symptoms without prolonging life.

Slevin. BMJ 1990; 300: 1458. La Comunicacion acerca de los beneficios del tratamiento puede crear falsas expectativas (Aubrey et al BMJ2008) ¿ Se acuerdan del riesgo relativo? (del 2 al 4% es = 50%)

Que Interesa en el tratamiento del cáncer ? Medicos Enfermos Supervivencia Global Respuesta Objetiva PFS Control Síntomas QoL Cuidados Paliativos Vivir más Hacer el tumor mas pequeño Mantener el tumor sin crecer Encontrarse mejor Tener algo de felicidad Tener ayuda en todo momento Pacientes y médicos usan lenguages diferentes !...

Objetivos del tratamiento del Cancer: Que importa al paciente? Cuanto viviré? OS Como viviré? PFS solo es importante si existe control de síntomas o diferencias en parámetros de QoL Progresiones Rx pueden ser “silentes” Enfermos sin PD Rs pueden estar sintomáticos

Estoy muy interesado en su opinión… Imagine que tiene un cancer de Colon Cirugia A 80% cura sin complicaciones 16% mueren por la enfemedad 1% colostomia 1% obstrucciones intermitentes 1% infeccion pared abdominal 1% diarrea Cirugia B 20% mueren por enfermedad Que cirugía elegiría ?

Dame colostomia o dame muerte..¡ Cuando se pregunta a gente sana que escoja entre muerte o cualquiera de las 4 complicaciones >90% prefieren sufrir las complicaciones a morir Por ello y para ser consecuentes con estas preferencias <10% debería escoger cirugía No complicada B

50-60% de los pacientes escogen opción B Cirugía No complicada La encuesta dice que . . . 50-60% de los pacientes escogen opción B Cirugía No complicada

Attitudes of Patients With Incurable Cancer Toward Medical Treatment in the Last Phase of Life , Elsbeth Voogt, J Clin Oncol 23:2012-2019.2005 Patients who were older,were more inclined to strive for quality of life than others. Shortly after the diagnosis of cancer, patients typically seem to prefer life prolonging treatment Quality of life becomes more important when death is nearing ( < 6 months).

La perspectiva del Enfermo Una Historia Subjetiva de Perdidas y Ganancias Mc Neil 1981 NEJM, demuestra que los enfermos no quieren cambiar perdidas funcionales por años de vida ( Cab y Coll) Meropol 2003 JCO, solo un 5% de los enfermos creen mas importante el aumento de la supervivencia que la Calidad de la misma D Kahneman y A Tversky demuestran que el enfermo siempre opina en relación a un punto de referencia (1979)

La perspectiva del Enfermo Una Historia Subjetiva de Perdidas y Ganancias SUPERVIVENCIA NUNCA ES UN VALOR ABSOLUTO. JCO 2007. K Weinfurt

El Mito de la Certeza “In this world nothing can be said to be certain, except death and taxes.” Benjamin Franklin; letter to Jean Baptiste Le Roy, 13 November 1789 “If a man will begin with certainties, he shall end in doubts; but if he will be content to begin with doubts, he shall end in certainties” Francis Bacon 1561-1626: The Advancement of Learning (1605)

Elementos proceso decisiones del enfermo Intervalo libre de enfermedad Familia Efectos secundarios Accesibilidad tratamiento DECISION INDIVIDUAL Terapias previas Preferencias Individuales Reference: Beslija S, Bonneterre J, Burstein H et al. Second consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol 2007;18:215-25. Esperanzas.. Expectativas del tratamiento Cultura Edad SINTOMAS 36

Una visión de conjunto sobre Beneficio ?? Control de Sintomas PRO Supervivencia Toxicidad Factores Pronosticos-Predictivos Clinico-Moleculares 37

Conclusiones Parece que olvidamos … que el beneficio sólo lo es cuando el enfermo asi lo percibe. Todo intento de beneficiar que no consigue este fin, se queda en un ejercicio de la voluntad. Todo nuestro quehacer tendrá siempre una respuesta inequívoca a la pregunta: ¿cómo se encuentra? ¿cómo está? A. Duque Oncologia 2004 El próximo gran reto… Involucrar a los enfermos y a la sociedad en las grandes decisiones 38