Fármacos serotoninégicos y antiserotoninérgicos Farmacología. Equipo Nº 18 Segovia García Ricardo Bernardino Silva Coss Mayra Julissa Silva Graciano Alma Lorena Suárez Alfaro Cinthya Yunuhen

Analiza la síntesis, almacenamiento, metabolismo y liberación de la serotonina o 5-hidroxitriptamina. ** Células del SNC (hipotálamo, s. limbico, cerebelo, medula espinal, retina) ** Tubo digestivo ( células enterocromafines) *** Plaquetas. Síntesis La triptofano hidroxilasa utiliza la tetrahidrobioterina para hidroxilar C-5 del triptofano, dando como producto 5-hidroxitriptofano, posteriormente experimenta una descarboxilacion que cataliza la 5-hidroxitriptofano descarboxilasa utilizando piridoxal fosfato, para forma la 5-hidroxitriptamina, serotonina.

Almacenamiento Metabolismo. Vesículas pre sinápticas o gránulos secretorios de zonas del SNC. Células enterocromafines de todo tubo digestivo. Plaquetas. Metabolismo. La vía metabólica principal de la 5-HT va estar en función de la monoaminooxidasa (MAO) Compuestos psicoticomiméticos endogenos.

Desaminacion oxidativa. 5-hidroxitriptamina MAO-A Desaminacion oxidativa. Acetaldehído del 5-hidroxiindol Deshidrogenasa de aldehído Reductasa de aldehído ácido 5-hidroxiindolacetico (5-HIAA) 5- hidroxitrptofol

Liberación * En SNC liberado por estímulos neuronales. * En TD liberación mecánica.

b) Analiza el mecanismo de acción a nivel molecular de la serotonina. a) Describe a las diferentes familias de receptores de la serotonina, así como subtipos y localización. b) Analiza el mecanismo de acción a nivel molecular de la serotonina. * La serotonina es una hormona neuromoduladora que ejerce diferentes acciones que están mediadas por la diversidad de receptores para la 5-HT en la membrana celular. * Según las ultimas clasificaciones son 7 familias de receptores para la serotonina. -Acopladas a proteína G 5-HT1,5-HT2, 5-HT4-5-HT7 -Canal iónico (similar colinérgico nicotínico) 5-HT3

AMPc

Receptores 5-HT1: tiene cinco subtipos acoplados de manera negativa con la adenilciclasa. 5-HT1A tambien activa un canal de potasio e inhibe a un canal de calcio se encuentra en los núcleos del rafe del tallo encefálico, funciona cmo inhibidor, autorreceptor sobre los cuerpos de las neuronas serotoninérgicas. 5-HT1D funciona cmo autoreceptor e inhibe la liberación de 5-HT, en sustancia negra, ganglios basales, en vaso sanguíneos craneales importante vasoconstricción y puede regular la activación de células que contienen dopamina para la liberación en las terminales axonianas.

Receptores 5-HT2: Cuenta con tres subtipos enlazados con la fosfolipasa C, con diacilglicerol y trifosfato de inositol cmo segundos mensajeros. 5-HT2A: En todo el SNC, en >% en corteza prefontal, claustro y plaquetas. 5-HT2B: Fondo gástrico, la expresión de este receptor esta muy limitada en el SNC. 5-HT2C: Gran distribución en el plexo coroideo, tejido epitelial que es el sitio primario de producción del LCR, se dice que interviene en el comportamiento alimentario y la susceptibilidad a mostrar convulsiones. Receptores 5-HT3: Único receptor que funciona en base a canales de iones. -Desencadena una despolarización rápidamente desensibilizante mediada por la compuerta de cationes. Los encontramos sobre terminaciones parasimpáticos en el tubo digestivo e incluyen las vías nerviosas vagales y esplácnicas. En SNC, núcleo del haz solitario y área postrema, median la reacción emética.

Receptores 5-HT4: Activan la adenilciclasa aumentando el Camp Receptores 5-HT4: Activan la adenilciclasa aumentando el Camp. Localizados en todo el cuerpo, Sobre las neuronas de los cuerpos cuadrigéminos anteriores y posteriores, así cmo en el hipocampo, en el TD se encuentran en plexo mienterico, músculo liso y células secretoras. Se cree que estimula la secreción en TD y facilita el reflejo peristáltico. Otros receptores 5-HT… Se han encontrado variedad de receptores pero no están claras las distinciones funcionales. Pruebas sugieren… 5-HT7 tiene función en la relajación del músculo liso tanto en el intestino como en la vasculatura… 5-HT6 y 5-HT7 El fármaco antipsicótico atípico CLOZAPINA tiene alta afinidad por estos receptores.

Describe los efectos de la serotonina en los diferentes órganos. Efectos sistémicos y tisulares: La serotonina es un precursor de la melatonina en la glándula pineal. Los receptores en el aparato gastrointestinal y en el centro del vomito del bulbo, participan en el reflejo del vomito, los receptores 5-HT1P y 5-HT4 funcionan a nivel del sistema nervioso enterico. Similar a la histamina la serotonina es un potente estimulante de las terminaciones nerviosas sensoriales del dolor y el prurito, es causante de algunos del os síntomas en picaduras de insectos o agentes irritantes. Activador de las terminaciones quimiosensitivas localizadas en el lecho vascular coronario. La activación de 5-HT3 en las terminaciones vagales aferentes se relaciona con bradicardia e hipotensión notable.

Efectos en vías respiratorias: Pequeño efecto directo en el músculo liso bronquial. Facilita la liberación de acetilcolina desde las terminaciones nerviosas vagales a nivel bronquial. En pacientes con síndrome carcinoide**, los episodios de broncoconstricción se presentan en respuesta a los productos liberados por el tumor. La serotonina tmb puede causar hiperventilación como respuesta del reflejo quimiorreceptor o estimulación de las fibras sensitivas bronquiales.

Efectos en sistema cardiovascular: La serotonina causa directamente la contracción del músculo liso principalmente por 5-HT2, excepto en músculo esquelético y el corazón, donde al contrario dilata vasos sanguíneos. También puede causar una bradicardia refleja por activación de 5-HT3 Respuesta de la presión arterial trifásica. Vasos pulmonares y renales parecen ser especialmente sensibles a la acción vasoconstrictora de la serotonina. Contrae las venas, y la venoconstricción con el aumento en el llenado capilar causa rubor**SC. Leves efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos directos sobre el corazón. Trastornos endocardicos**SC. Ocasiona agregación plaquetaria al activar los receptores de superficie 5-HT2

Efectos en aparato gastrointestinal: Poderoso estimulante del músculo liso gastrointestinal, aumentado el tono y el peristaltismo por 5-HT2. La acción de los 5-HT4 aumenta la liberación de acetilcolina y media un aumento en la motilidad. Diarrea grave**SC.

Efectos en sistema nervioso central: La serotonina cuenta con funciones cerebrales de: *Sueño *Función cognitiva *Percepción sensitiva *Actividad motora *Regulación de la temperatura. *Nocicepción. *Apetito. *Comportamiento sexual. *Secreción de hormonas.

Serotoninérgicos

Agonistas de los receptores de 5-HT Agonistas selectivos Triptanos Cisaprida Buspirona  5-HT 1 A (ansiolítico no BZ) Dexfenfluramina  5-HT (supresor del apetito, tóxico) Agonista parcial Tegaserod

Agonistas de los receptores de 5-HT y migraña La cefalalgia migrañosa afecta al 20% de la población M. común (con aura) M. clásica (sin aura) Aura clásica Aura prolongada Aura de inicio agudo Migraña sin cefalalgia

Triptanos tx crisis Fármaco Vía de administración Cp max. (h) Biodisponibilidad Vida media Metabolismo Excreción Naratriptán Oral 2-3 70% 6h* 30% Hepático CYP450 Orina 70% sin cambio Vida media mas larga Rizatriptán -Oral -Dosificador 1-1.5 1.5-2.5 45% 2h Hepático MAO Zolmatriptán Nasal 1.5-2 40% 2-3h** Metabolito activo de misma vida media Sumatriptán Subcutáneo 1-2 .15 14-17% 97% 1-2 h

Mecanismos de acción (dos hipótesis) 1) Activación de los receptores 5-HT 1B/1D en la terminal nerviosa presináptica NC V  inhibir la liberación de péptidos vasodilatadores 2) Acción vasoconstrictora directa de los agonistas 5-HT previene la vasodilatación y el acortamiento de las terminales nerviosas

Efectos adversos Vía oral: Vía nasal: Sabor amargo Parestesias Rubor Nausea Mareos Astenia Dolor (tórax, cuello, mandíbula) Fatiga Somnolencia Vía nasal: Sabor amargo Vía subcutánea: 83% de Px. dolor escozor/ardor leve transitorio

Interacciones terapéuticas IMAO excepto naratriptán Contraindicaciones -Enfermedades cardiovasculares (arteriopatía, enfermedad Cerebrovascular o vascular periférica) -Px con hipertensión no controlada -Px. daño renal/hepático (naratiptán) Interacciones terapéuticas IMAO excepto naratriptán ** se pueden requerir varias dosis ** no usar mas de 4 veces en un periodo menor de 30 días

Cisaprida Actúa sobre los receptores 5-HT 4 Tx de reflujo gastroesofágico y hipomotilidad A: VO M: hepática CYP3A4 Vida media: 6h E: orina, heces; 10% sin cambio Efectos adversos: diarrea malestar estomacal dolor de estómago cefalea Contraindicaciones: embarazadas Px con patología renal hepática, cardiopatía Px con uso de diuréticos

Interacciones: Antibióticos (eritromicina) Antifúngicos (itraconazol, ketoconazol, miconazol) Warfarina Antiarrítmicos (quinidina, verapamilo, diltiazem, adenosina, haloperidol) ADT Antipsicóticos

Tegaserod Agonista parcial de 5-HT4 Tx SII, estreñimiento crónico A: VO IV M: gástrica HCl (ácido glucurónido 5-metoxi-indol-3-carboxílico),hepática CYP Vida media: 12h E: renal Efectos adversos: diarrea flatulencias dolor abdominal Contraindicaciones: -hipersensibilidad al fármaco - daño renal/hepático* -embarazo*

Antiserotoninérgicos

Antagonistas de los receptores 5-HT 5-HT1c - Ketanserina 5-HT2 - Fenoxibenzamina - Ciproheptadina - Ritanserina 5-HT3 - Ondansetron Sibutramina - Inhibe la re captación de 5-HT, noradrenalina y dopamina

Fenoxibenzamina Bloqueo de receptores de 5HT₂ (aparte de su efecto simpaticolítico como bloqueador de manera irreversible los receptores α1 adrenérgicos) Absorción: Oral, incompleta. IV Distribución: Todo el organismo. Pasa barreras. Metabolismo: Hepático. Vida ½. 24 hrs. Eliminación: Renal

Efectos farmacológicos - VD periférica - ↓: PA, tono uterino - ↑Motilidad intestinal , peristaltismo Efectos adversos - Hipotensión postural - Taquicardia - Fatiga, sedación y nauseas.

Indicaciones - Feocromocitoma - HTA - Relajacion Uterina - Claudicacion intermitente Contraindicaciones - Situaciones en que la hipotension es peligrosa.

Ciproheptadina Antagoniza receptores 5-HT2 de serotonina (también H₁) Absorción: VO 30 a 40%. Distribución: Todo el organismo. Metabolismo: hepático. Eliminación: Renal. Indicaciones - Rinitis alérgica y vasomotora - Sd. Carcinoide

Efectos farmacologicos - Anticolinergicos - Antihistaminicos - Antiserotoninergicos Efectos adversos - Sequedad de mucosas - ↑ Temperatura - Somnolencia - ↑ peso

Contraindicaciones - Hipersensibilidad a antihistamínicos - Hipertrofia prostática - Retención urinaria - Glaucoma Interdependencias - Inhibidores de la MAO

Ketanserina Bloqueo de los receptores 5HT1c y 5HT2 *También bloquea H₁ y α₂ Absorción: VO Metabolismo: Hepático. V½: 12-24 hrs *IE : 2 meses después efecto sostenido Eliminacion: Renal

Indicaciones - Tx de HTA de inicio tardío - Claudicación intermitente - Enf. De Raynaud Efectos farmacológicos - Inhibe agregación plaquetaria - VD Efectos adversos - Nausea y vómito - Edema de miembros inferiores

De venta disponible en Europa Actualmente en EUA no ha sido aprobado

Ritanserina (ritanserin) Antagonista selectivo del receptor 5-HT2a Indicaciones; Se utiliza en trastornos neurológicos y combinado con antisicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia. Eficaz en el tratamiento de una variedad de síndromes relacionados a la ansiedad y la depresión.. * Se ha informado que altera el tiempo de sangrado y reduce la formación de tromboxanos.

Ondansetrón Antagonista del receptor 5-HT3 Administración; Oral , IV. Metabolismo; hepático CYP1A2, CYP2D6 Eliminacion: Renal y hepatica Indicaciones; prevención y tratamiento de la náusea y vómito inducidos por quimioterapia y en el postoperatorio, prurito vinculado con colestasis.

Efectos adversos; Estreñimiento, diarrea, cefalea, aturdimiento. Contraindicaciones; Embarazo Interdependencias; difenilhidantoína, fenobarbital y rifampicina

Sibutramina (Meridia) Inhibidor de la recaptura de noradrenalina, serotonina y dopamina. Administración; Oral Distribucion: Gran unión a proteínas Metabolismo; Hepático de primer paso con dos metabolitos activos (M1 y M2) Eliminación; Renal

Indicaciones: La Sibutramina está indicada en el tratamiento de la obesidad como complemento de la dieta hipocalórica. Contraindicaciones; insuficiencia renal, hepática. Interdependencias; IMAO