Fentanyl Pectin Nasal Spray in Breakthough Cancer Pain J Support Oncol Fentanyl Pectin Nasal Spray in Breakthough Cancer Pain J Support Oncol. 2010 Jul-Aug;8(4):184-90 Donald Taylor, MD, Vincent Galan, MD, Sharon M. Weinstein, MD, Evangeline Reyes, MD, Ana Rocio Pupo-Araya, MD, and Richard Rauck, MD, on behalf of the Fentanyl Pectin Nasal Spray 043 Study Group Raquel Cervera Calero XII Edición Máster de Medicina Paliativa y Tratamientos de Soporte del Enfermo con Cáncer

INTRODUCCIÓN DOLOR IRRUPTIVO Exacerbación transitoria que surge sobre la base de un dolor crónico estable Afecta del 60-95% de pacientes con cáncer Inicio rápido (tiempo medio entre el inicio y la intensidad máxima del dolor de 1-3 minutos) Duración corta (duración media de 30-45 minutos) Impacto en la calidad de vida e incremento de gastos

INTRODUCCIÓN Los fármacos utilizados no se ajustan al curso temporal de un episodio de dolor irruptivo: Morfina y oxicodona orales inician su efecto analgesico en 20-30 minutos Fentanilo oral, en 10 minutos Fentanilo transmucoso, uso limitado y mala tolerancia en pacientes con mucositis o xerostomía

INTRODUCCIÓN ADMINISTRACION VÍA INTRANASAL Ventajas: Problemas: Tejidos muy vascularizados Buena permeabilidad Evita el primer paso metabólico Vía de administración simple y conocida Fentanilo: Altamente lipofílico, cruza rapidamente la barrera hematoencefálica. Problemas: Goteo nasal, deglución y picos supraterapeúticos de fentanilo

INTRODUCCIÓN NUEVA FORMULACION CON PECTINA Mejora la biodisponibilidad y el perfil farmacocinetico del fentanilo nasal a través de bioadhesión Forma en las gotas de pulverización una fina capa de gel flexible: Modula la liberación de Fentanilo (evitando niveles supraterapeuticos) Elimina el escurrimiento nasal por goteo o la deglución

OBJETIVOS Demostrar la eficacia, satisfacción y aceptabilidad del uso de Fentanilo-pectina spray intranasal en el tratamiento de episodios de dolor irruptivo en pacientes con cáncer

MATERIAL Y MÉTODOS: DISEÑO Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado por placebo, doble ciego y cruzado multiple PACIENTES CRITERIOS DE INCLUSION Sexo masculino y femenino mayores de 18 años Neoplasia maligna sólida o hematologica Tratamiento habitual ≥ 60 mg de morfina v.o. o opiode equivalente Entre 1 y 4 episodios de dolor irruptivo por día

MATERIAL Y METODOS: DISEÑO CRITERIOS DE EXCLUSION Dolor basal no controlado Dolor persistente no relacionado con el cáncer Comorbilidad (respiratoria, cardiaca, hepatica ranal, neurologica o psiquiatrica) Intolerancia a Fentanilo u otros opiaceos Abuso de alcohol u otras sustancias Tratamiento con inhidores de la aminooxidasa Radioterapia en los ultimos 30 días Tratamiento con radioterapia o quimioterapia que pudiera afectar a los niveles del dolor durante el estudio Tratamiento con un farmaco en investigacion en las ultimas 4 semanas Tratamiento con medicamentos que afecten a la fisiologia de la mucosa nasal

MATERIAL Y METODOS: DISEÑO FASES DEL ESTUDIO Fase de selección Fase de titulación de dosis Una primera dosis de 200, 400 o 800 mg/dosis hasta dosis efectiva en 2 episodios consecutivos de dolor sin que presentaran efectos adversos inaceptables. Fase de doble ciego Cada paciente recibió 10 botes de medicación, 7 con Fentanilo (según dosis efectiva) y 3 con placebo. Maxima dosis, 4 por día, con al menos 4 horas entre dosis Si era insuficiente despues de 30 minutos o ocurría un episodio en las 4 horas, se les permitía tomar su medicación de rescate.

MATERIAL Y MÉTODOS: Medida de resultados La información se recogió a través de agendas electrónicas, con uso diario de las mismas. La primera dosis de la fase de ajuste se administró bajo supervisión médica.

MATERIAL Y METODOS: Evaluación y variables Eficacia de cada dosis de medicación en el estudio doble-ciego: Intensidad del dolor: Escala numérica de 0 a 10 Alivio del dolor: Escala numérica de 5 puntos Linea de base de medición de la intensidad del dolor a los 5, 10, 15, 30, 45, 60 minutos. Indice general de satisfacción a los 30 y 60 minutos Indice de satisfacción con la velocidad de acción de alivio del dolor a los 30 y 60 minutos. Fiabilidad del aerosol nasal con una escala de 4 puntos (1 = no satisfecho y 4 = muy satisfecho)

MATERIAL Y METODOS: Evaluación y variables Evaluación de seguridad y tolerancia: Obstrucción nasal (evaluado en una  escala de 4 puntos: 0 = ausente, 3 = obstrucción severa) Inflamación (evaluado en una escala de 4 puntos: 0 = ausente, 1 = Formación de costras leves, 4 = la perforación grave del tabique o ulceración de la mucosa) Evaluación del estado y complicaciones nasales antes del primer uso, 60 minutos despues de cada dosis y en la visita final del estudio (cuestionario de 10 items)

MATERIAL Y METODOS: Análisis estadístico Análisis por intención de tratar Todos los pacientes en la población al azar que se habían tratado por lo menos un episodio de dolor con cada medicación del estudio (Fentanilo y placebo), con una linea de base del dolor y una posterior medición de la intensidad.

RESULTADOS: Disposición de pacientes Edad media 53.8 ± 11.6 Ningún paciente recibió medicación intravenosa 83 pacientes (72.8%) fueron asignados al tratamiento con doble ciego. De los pacientes que se retiraron en la fase de titulación: 6.1% por falta de eficacia y 5.3% por efectos adversos. Se registraron 459 episodios de dolor irruptivo tratado con fentanilo y 200 tratados con placebo.

RESULTADOS: Intensidad del dolor La media ± desviación estandar de la intensidad del dolor: Fentanilo 6.89 ± 1.7 Placebo 6.96 ± 1.83 En comparación con placebo, el tratamiento con FPNS fue significativamente más eficaz en la reducción de la intensidad del dolor en todos los tiempos medidos en comparación con placebo. Se observaron diferencias significativas entre los tratamientos también en el número de episodios con la reducción ≥ 2 puntos  El 90,6% (416 de 459) de los episodios de dolor irruptivo tratados con FPNs en comparación con el 80,0% (160 de 200) de los episodios tratados con placebo no requirieron medicación de rescate adicionales dentro de los 60 minutos (P <0,001). 

RESULTADOS: Intensidad del dolor

RESULTADOS: Aceptación del paciente

RESULTADOS: Aceptación del paciente

RESULTADOS: Aceptación del paciente Se obtuvieron similares resultados en cuanto a: Velocidad de alivio Fiabilidad del aerosol nasal 87% de pacientes continuaron tratamiento con FPNS para otros protocolos

RESULTADOS: Seguridad y tolerabilidad En general, un mayor porcentaje de pacientes tratados con FPNs presento efectos adversos en relacion con aquellos tratados con placebo (25,7% vs 1,3%, respectivamente).  La mayor frecuencia de efectos adversos asociados a FPNs eran típicos de fentanilo / exposición opioides: vómitos (10,6%), náuseas (8,8%), mareos (8,0%), progresión de la enfermedad (4,4%), epistaxis (4,4%), nasofaringitis (3,5%), somnolencia (3,5%) y cefalea (3,5%). La mayoría de los eventos nasales fueron leves y sólo un caso se informó como moderado (sequedad nasal) o grave (epistaxis).  El porcentaje global de pacientes que presento cualquiera de estos eventos como leve o moderada antes del primer uso del fármaco en estudio (12,5%) disminuyó en la visita final del estudio (9,2%)

RESULTADOS: Seguridad y tolerabilidad En dos pacientes (1,8%), se produjo sudoración, vómitos y dolor en el pecho no cardiaco que fueron reportados como graves después del tratamiento con FPNs.   Tres (2,7%) defunciones (dos [2,1%] pacientes que recibieron 100 mg  de FPNs y un [1,9%] pacientes que recibieron 800 mg de FPNs)  fueron reportados como temporalmente asociados con el tratamiento FPNs, y uno (1,3%) la muerte se asoció temporalmente con el placebo el tratamiento. Estas muertes ocurrieron en asociación con la administración del fármaco activo o placebo, y todos fueron clasificados por el investigador como asociadas a la progresión crónica de enfermedad y no relacionado con el fármaco del estudio.  Ocho (7,1%) pacientes y uno (1,3%) discontinuaron el tratamiento precoz del paciente debido a la EAs asociadas temporalmente con FPNs y placebo, respectivamente. 

RESULTADOS: Seguridad y tolerabilidad

CONCLUSIONES Y DISCUSION El uso de FPNS proporciona un alivio rapido de los episodios de dolor irruptivo. Es bien tolerado sistemica y localmente. El FPNS tiene un perfil en cuanto al alivio del dolor que coincide con la evolucion temporal de un episodio de dolor irruptivo, iniciandose en algunos pacientes a los 5 minutos. Los EAs son generalmente leves y se encuentran en consonancia con la fisiologia del Fentanilo. La via de administracion intranasal ha sido valorada tanto por pacientes como por medicos, de facil acceso y una vía segura.

CONCLUSIONES Y DISCUSION Como en otros ensayos de opioides, las dosis aplicadas para cada paciente no son fijas, lo cual puede ser entendido como anular la selección de pacientes que no responden y los que pueden ser más sensibles a los EAs relacionados con los opioides. Limitaciones: Corta duración Falta de un comparador Posibles sesgos: Muestra muy heterogenea, posible sesgo de selección