Synthesis, Structure-Activity Relationships, and Biological Profiles of a Quinazolinone Class of Histamine H3 Receptor Inverse Agonists Tsuyoshi Nagase, Takashi Mizutani, et al. Journal of Medical Chemistry. Abril 2008 Pamela Meléndez V. Melissa Salazar C.

Receptores H3 Acoplados a Proteínas G Gi inhibición Adenilato ciclasa AMPc intracelular Se expresa predominantemente en SNC Autoreceptor regulación negativa de liberación y síntesis de histamina y modula liberación de otros NT.

Agonista Inverso H3 Disminuye señalización constitutiva de H3 Bloqueo de inhibición de liberación de Histamina Potenciación de efectos histaminérgicos

Objetivo de la Publicación Obtener nuevos fármacos no-imidazólicos agonistas inversos del receptor H3, para ser utilizados posteriormente en el manejo de trastornos a nivel de SNC.

Hipótesis Los compuestos no imidazólicos derivados de quinazolinonas presentan actividad agonista inverso / antagonista de los receptores histamínicos H3, por lo tanto son candidatos a desarrollo clínico para usarse en tratamiento de padecimientos del SNC.

Metodología

Metodología Librería de compuestos Revisión Receptores H3 humanos Quinazolinona

Metodología Análisis de relación Estructura-Actividad -Ensayo de unión [35S] GTPγS -Evaluación de actividad inhibitoria del canal de potasio hERG Perfiles in Vitro e in Vivo

Ensayo de unión [35S] GTPγS Medición del nivel de activación de Proteína G, luego de la ocupación de un agonista en un receptor acoplado a Proteína G. Se determina la unión del [35S] GTPγS (análogo no hidrolizable) a las subunidades Gα. Utilizado para determinar parámetros farmacológicos como potencia, eficacia y afinidad antagonista.

Evaluación de actividad inhibitoria del canal de potasio hERG hERG gen que codifica subunidad α del canal de potasio. Coordina la repolarización eléctrica del potencial de acción en miocitos. Vestibulo interno de gran tamaño, provee amplio espacio para que los fármacos se unan y bloqueen el canal prolongación del intervalo QT.

Resultados y Discusión

R1: Me R2: 5-CF3, 5-MeO, 6-MeO, 8-F

Perfiles in Vitro e in Vivo para el compuesto 1 Potente afinidad a receptores H3 en humanos, ratas y monos rhesus. Unión basal reducida de GTPγS indican agonismo inverso. Antagoniza potentemente R-methylhistamina (agonista selectivo del receptor H3) desplaza curva dosis-respuesta a la derecha.

Perfiles in Vitro e in Vivo para el compuesto 1 Excelente potencia, selectividad y perfil farmacocinético (biodisponibilidad). 1 eleva significativamente los niveles de histamina en el cerebro de ratas. Estudios de potencia alto grado de ocupación en receptores H3 cerebrales y bajos niveles plasmáticos en humanos.

Perfiles in Vitro e in Vivo para el compuesto 1 Estudio de ocupación del receptor ex Vivo: más del 90% en cerebro de ratas. - Sustrato importante de P-gp en roedores, limitada eficacia por dependencia. - Sustrato débil en humanos, se espera mayor penetrabilidad y mejor ocupación.

Perfiles in Vitro e in Vivo para el compuesto 1 Perros anestesiados Administración IV de 3 mg/kg, no se observaron efectos cardiovasculares relacionados con el tratamiento. Efectos Adversos Ratones Administración oral de 100 mg/kg no registró cambios en actividad psicomotora, tono muscular, excitación del SNC, respuesta autónoma ni reflejos.

Conclusiones

Conclusiones El compuesto 1 tiene potente actividad agonista inverso del receptor H3 y excelente selectividad sobre otros subtipos de receptores de histamina. El compuesto 1 mostró perfiles farmacocinéticos y penetrabilidad cerebral satisfactorios en estudios preclínicos.

Conclusiones El compuesto 1 fue seleccionado como candidato a desarrollo clínico para ser utilizado como potencial tratamiento de varios trastornos del SNC.

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