Antiulcerosos Dr. Randolph Alonso

Antiulcerosos En base a los conocimientos sobre los mecanismos que contribuyen al origen de las úlceras, se han creado diversas estrategias terapéuticas, entre ellas la supresión de los factores agresivos que contribuyen a la acidificación, mediante el empleo de antiácidos, antagonistas del receptor H2, inhibidores de la bomba de H+, K+, ATPasa.

Antagonistas del receptor H2 Antagonistas del Receptor H2 de la Histamina Burinamida y la cimetidina, conservan el anillo imidazol de la histamina. En los compuestos más modernos este anillo quedó sustituido por furano (ranitidina) o un tiazol (famotidina, nizatidina).

Antagonistas del receptor H2 En conjunto estos fármacos son más hidrófilos que los antagonistas H1 y llegan al SNC sólo en porción limitada. Los antagonistas H2 son muy lipófilos, como la zolentidina que se encuentra en estudio por su potencial capacidad de antagonizar a la histamina en el SNC, tiene poco o ningún efecto en la secreción de ácido.

Antagonistas del receptor H2 En las úlceras, los antagonistas H2 disminuyen en un grado importante la secreción basal y nocturna de ácido y la estimulada por los alimentos y otros factores, reducen el dolor y apresuran la cicatrización.

Antihistamínicos tipo H2 Fármacos mas utilizados: Cimetidina, Ranitidina, Famotidina.

Mecanismo de acción Se les usa como antagonistas competitivos de los receptores de histamina llamados H2. Bloquean la secreción gástrica del HCl.

Fármacos H2 antihistamínicos

Síntesis Cimetidine Reactivos: (a) liq NH3, Na, t-BuOH, luego MeOH, NH4CI; (b) HS(CH2)2NH2.HCI, 48% aq. HBr, reflux, 18 h; (c) MeCN, reflux, 48 h.;

Síntesis Cimetidine (c) MeCN, reflux, 48 h..

Síntesis Ranitidine Reactivos: (a) MeNH2.HCI, aq. CH2O, 0°, 3 h; (b) HS(CH2)2NH2.HCI, conc. HCI, 18 h, 0°; (c) MeNH2, EtOH, DCE, 70°, 5.5 h;

Síntesis Ranitidine Reactivos: (d) add 16, 120°, 30 mins.

Síntesis Famotidina Reactivos: (a); (b) EtOH, H20, CI(CH2)2CN, NaOH, 10° to rt, 2 h;

Síntesis Famotidina (c) Me2CO, PhCONCS, reflux, 5 h; d) Me2CO, H20, K2CO3, 50°, 5 h;

Síntesis Famotidina (e) MeI EtOH, reflux, 1 h; (f) MeOH, NH3, NH4CI, sealed tube 85°, 15 h;

Síntesis Famotidina (g) MeOH, CHCI3, HCl gas, 0°, 4 h; (h) MeOH, NH2SO2NH2, reflux, 3 h.

Inhibidores de la H+, K+-ATPasa Inhibidores de la H+, K+-ATPasa, bomba de protones, está situada sobre la membrana apical de la célula parenteral, entonces se han creado inhibidores específicos de la familia de benzimidazoles sustitutivos, el lanzoprazol y el omeprazol.

Inhibidores de la bomba de protones Los inhibidores de la bomba de protones poseen un grupo sulfinil en un puente entre los anillos de benzimidazol y piridina. A pH neutro ambos son bases débiles estables y liposolubles carentes de actividad.

Inhibidores de la bomba de protones Al llegar a las células parietales desde la sangre de difunden hacia los conductillos secretores, sitio en que los fármacos quedan protonados y por tanto atrapados.

Inhibidores de la bomba de protones El compuesto protonado forma ácido sulfénico y una sulfemanida. Esta última interactúa de manera covalente con grupos sulfridrilos, en sitios cruciales del dominio extracelular de la H+, K+-ATPasa. Con dos moléculas del inhibidor, se inhibe completamente la enzima.

Inhibidores de la bomba de protones El omeprazol y el lanzoprazol deben considerarse profarmacos.

Inhibidores de la bomba de protones La selectividad de estos fármacos se debe a la necesidad de condiciones ácidas para así generar el inhibidor reactivo y la captura del fármaco protonado y la sulfenamida catiónica dentro de los conductillos ácidos y junto a la enzima diana.

Inhibidores de la bomba de protones

Omeprazol Sulfenamida

Síntesis Reactivos: (a) HOAc, pyrrolidine, PhH, azeotrope; (b) (COCI)2, CHCI3, reflux 25 min. MeOH, reflux, 10 min; (c) NaBH4, MeOH, 45 min., rt; (d) 32% aq. NH3, 60°, 48 h; (e) POCI3, reflux 1 h; (f) THF, 2N NaOH, 40°, 18 h.

Prostaglandinas Regula a la Adenilato ciclasa en las células parietales

H3 se conocen como autoreceptores  a nivel del CNS Los compuestos agonistas H3  asma ↓Depresores colinérgicos Epilepsia

Agonistas y antagonistas H3

Antagonista H1 otras aplicaciones Ruptadine : Antagonista: Factor activador de plaquetas, Broncoconstricción. RH1: adipogenesis inducida por la insulina

Antagonista H1 otras aplicaciones Philip J. Rosenthal : Clorfeniramina-Cloroquina tratamiento efectivo frente a cepas resistentes a CQ

Antagonista H3 otras aplicaciones El compuesto 33b, redujo el tiempo de memoria social, aumento el tiempo de retención de la información en la memoria temporal.

H4 Anti-inflamatorios