Estatinas y mortalidad por todas las causas en pacientes con alto riesgo Cardiovascular: un meta-analisis de 11 ensayos controlados Ray K; Kondapally Seshasail SR; Erqou S y col Arch Intern Med. 2010;170(12):1024-1031 Statins and All-Cause Mortality in High-Risk Primary Prevention A Meta-analysis of 11 Randomized Controlled Trials Involving 65 229 Participants Kausik K. Ray ; Sreenivasa Rao Kondapally Seshasail; Sebhat Erqou; Peter Sever; J. Wouter Jukema; Ian Ford; Naveed Sattar. Ateneo Bibliográfico Servicio de Clínica Médica Presentador Dr. Ernesto Ruiz

Origen de los autores Department of Public Health and Primary Care, University of Cambridge, Cambridge,England Department of Cardiology, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge Department of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Imperial College, and National Heart and Lung Institute, London, England Department of Cardiology, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands Department of Statistics and BHF Glasgow Cardiovascular Research Centre, Faculty of Medicine University of Glasgow, Glasgow, Scotland.

Los Drs Ray y Sattar han recibido honorarios por conferencias y comité asesores de la mayoría de la companias que comercializan drogas hipolipemiantes, estatinas y no estatinas Dr Jukema ha recibido honorarios por conferencias de Pfizer, Astra Zeneca, Bristol-Myers Squibb, y Merck; Dr Sever ha recibido apoyos para investigación y honorarios por comités asesores de Pfizer Dr Ford ha recibido apoyos para investigación Bristol-Myers Squibb.

Si bien las estatinas han demostrado disminuir la mortalidad CV y total en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, no hay datos convincentes sobre su utilidad en prevención primaria, incluso en pacientes de alto riesgo. Inclusive, en ciertos subgrupos, hay dudas sobre si pueden causar serios efectos adversos, lo que eliminaría el pequeño efecto sobre la mortalidad global

La revisión sistemática mas reciente, que incluyó los resultados del estudio JUPITER, tuvo limitaciones, porque incluyó a pacientes con enfermedad CV previa (n=3659), y excluyó algunos estudios menores Los beneficios de las estatinas en personas sin diagnostico de enfermedad cardiovascular pero con factores de riesgo: un meta-análisis de ensayos clínicos randomizados. J J Brugts, T Yetgin, d S E Hoeks, A M Gotto, J Shepherd,R G J Westendorp, A J M de Craen, R H Knopp,, H Nakamura, P Ridker, R van Domburg,J W Deckers, BMJ 2009;338:2376

Objetivo Para brindar la información mas robusta hasta la fecha, se realizó un meta-análisis de ensayos clínicos publicados (incluyendo información de estos estudios, previamente no publicada) para evaluar si las estatinas reducen la mortalidad global en un contexto de prevención primaria en poblaciones con alto riesgo CV

Proceso de selección de estudios 1226 Citas identificadas en MEDLINE y por una búsqueda de listas de referencias de los artículos releventes y discusión con expertos 1206 Excluidos (resultado principal no compatible, revisiones, cartas al editor, prevención secundaria) 17 Comunicaciones evaluadas en detalle 2 Excluidos por no cumplir criterios de inclusión 15 Cumplían criterios de inclusión 4 Estudios que incluían población con y sin enfermedad CV, no daban suficiente información para calculos en forma separada 11 Ensayos randomizados controlados incluídos en el meta-análisis º º

Criterios de inclusión (1) ensayos randomizados de estatinas vs placebo/control, (2) Ensayos que recojieran información sobre mortalidad global (3) Ensayos realizados en individuos sin enfermedad CV al inicio del tratamiento

Estudios incluidos West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS), Primary Prevention of Cardiovascular Disease with Pravastatin in Japan (MEGA) Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (ASPEN), Justification For The Use Of Statins In Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin ( JUPITER), Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER), Hypertension High Risk Management (HYRIM) Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial (PREVEND IT)

Cuando los estudios incluyeron individuos Estudios incluidos Cuando los estudios incluyeron individuos con enfermedad coronaria o ACV al inicio del tratamiento, se obtuvo de los autores los datos tabulados de los subgrupos que excluyeron a estos pacientes

Análisis estadístico Para valorar el efecto del tratamiento con estatinas comparado con placebo en la mortalidad por todas las causas, se realizó un meta-análisis con el modelo de efecto aleatorio que asume que el verdadero efecto subyacente varia entre los estudios. La heterogeneidad estadística entre los estudios se evaluó mediante X2 y el metódo de estadística I2 , considerándose un valor de P 0,10 como no significativo

Resultados Se estudiaron 65 229 sujetos predominantemente de poblaciones occidentales Edad promedio varío entre 51 a 75 años Proporción de mujeres vario de 0% a 68%. La mortalidad global vario entre 3.6 a 26.0 por 1000 personas-año (media ponderada , 11.4 por 1000 personas-año) en la rama placebo/control y entre 2.4 a 27.2 por 1000 personas-año (media ponderada, 10.7 por 1000 personas-año) en la rama estatinas Se observo una fuerte correlación entre las características basales de la población y la tasa de mortalidad, siendo la más fuerte con la edad, que explicó el 66% de la variación

Efectos de las estatinas en la mortalidad global En los 11 ensayos se acumularon aproximadamente 244 000 personas-año de seguimiento, lo que brindó información sobre un total de 2793 muertes (1447 muertes en 32 606 participantes asignados a placebo; 1346 muertes en 32 623participantes asignados estatinas) En el modelo de meta-análisis de efecto aleatorio, el riesgo relativo de mortalidad por todas las causas asociado con el uso de estatinas fue 0.91 (95% CI, 0.83-1.01). Usando el modelo de efecto fijo el RR fue 0.93 (0.86-1.00)

Efectos de las estatinas en la mortalidad global No hubo evidencia de fuerte heterogeneidad entre los estudios (I2=23%; 95%CI,0%-61%[P=.23]). Excluyendo del análisis los estudios CARDS y ASPEN (que reclutaron pacientes con diabetes solamente), los valores no variaron con ambos métodso (método de efectos aleatorios 0.92 (95% CI, 0.84-1.02); modelo de efecto físico 0.94(95%CI, 0.86-1.01).

Conclusiones Los resultados de este meta-análisis indican que, luego de un seguimiento promedio de 3.7 años, el uso de estatinas no redujo la mortalidad por cualquier causa, sin que se detectara heterogeneidad a traves de los estudios Con una mortalidad media en el grupo placebo de 11.4 por 1000 personas-año, hubo en promedio unas 7 muertes menos por cada 10 000 personas-año de tratamiento.

Otros meta-análisis Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) basado en datos de 90 056 individuos, que mostró que las estatinas redujeron las muertes por cualquier causa en un y 12% (hazard ratio, 0.88; 95% CI, 0.84- 0.91) Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE, et al., que incluyó al JUPITER , con efectos similares Pero estos análisis se basaron tanto en datos de personas con y sin enfermedad CV, lo que haría que se sobreestime el verdadero beneficio en el contexto de atención primaria Otros dos meta-analisis estudiaron el impacto de las estatinas en la mortalidad global entre personas sin enfermedad CV manifiesta, antes de la publicación del estudio JUPITER El primero (1) encontró una reducción similar (RR, 0.92; 95% CI, 0.84-1.01), pero incluyó personas con Enfermedad coronaria de los estudios PROSPER, ALLHAT, y el Heart Protection Study (HPS), y no incluyó datos del MEGA o el estudio ASPEN. El otro estudio (2) comunicó estimaciones del efecto similares (RR, 0.93; 95% CI, 0.87-0.99) pero También incluyó datos de personas con enfermedad CV manifiesta. 1 -Thavendiranathan P, Bagai A, Brookhart MA, Choudhry NK. Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy. Arch InternMed. 2006;166(21):2307-2313 2- Mills EJ, Rachlis B, Wu P, Devereaux PJ, Arora P, Perri D. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments. J Am Coll Cardiol. 2008;52(22):1769-1781.