SEMINARIO DE OSTEOARTROSIS Ana Contreras Laserna Marta Blanco Fidalgo Simón López Soto Paloma Malillos Alumnos: Tutor: Antonio J. Carcas Sansuán

OSTEOARTROSIS: La artrosis es la enfermedad articular con mayor prevalencia en la población adulta, con una incidencia que aumenta con la edad. La artrosis afecta a más del 50 % de los sujetos mayores de 65 años. La artrosis de rodilla es la principal causa de discapacidad crónica en ancianos.

TRATAMIENTO DE LA ARTROSIS DOLOR AGUDO DOLOR CRÓNICO MEDIDAS NO FARMACOLÓGICAS. PARACETAMOL. AINEs DOSIS BAJAS / COXIB. AINEs DOSIS PLENAS /COXIB. FÁRMACOS MODIFICADORES LENTOS DE SÍNTOMAS: -Sulfato de glucosamina. -Condroitín sulfato. -Diacercina. -Ácido hialurónico. 6. OPIOIDES. 7. LAVADO ARTICULAR. INFILTRACIONES DE ESTEROIDES DOLOR SEVERO, DISCAPACITANTE, INTRATABLE Y/O ALERACIÓN SEVERA DE LA ARTICULACIÓN CIRUGÍA

OBJETIVOS: 1) ¿ Todos los AINEs son igual de eficaces y seguros para el tratamiento de la artrosis? a) Eficacia de los AINEs en el tratamiento sintomático de la OA. b) Factores de riesgo asociados a la toxicidad por AINEs. 2) ¿ Los AINEs son más eficaces que el paracetamol u otros analgésicos simples para el tratamiento de la artrosis? 3) Los inhibidores selectivos de la COX-2 son más eficaces y seguros que los AINEs clásicos? El caso del rofecoxib. 4) ¿ Son eficaces los AINEs por vía tópica?

APARTADO 1: ¿Todos los AINEs son igual de eficaces y seguros para el tratamiento de la artrosis? Eficacia de los AINEs en el tratamiento sintomático de la osteoartrosis. Modelos de estudio según localización.

Meta-análisis Watson MC, Brookes ST, Kirwan JR, Faulkner A. Non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for treating osteoarthritis of the knee. The Cochrane Library, Issue 4, 2002. Towheed T, Shea B, Wells G, Hochberg M. Analgesia and non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis of the hip.

Osteoartrosis de la rodilla: Meta-análisis. Criterios de selección: todos los ensayos doble ciego y ensayos controlados randomizados. Sujetos de > 16 años, con confirmación clínica o radiológica del diagnóstico de osteoartrosis de rodilla. Variables resultado empleadas: Dolor al reposo. Dolor con el movimiento. Evaluaciones globales del paciente y médico.

Resultado: Evaluación global del paciente: En 2 ensayos se encuentra diferencia estadísticamente significativa entre 2 tratamientos, pero en ambos se compara el etodolaco en dosis superiores. En el dolor: 2 ensayos detectaron una diferencia estadísticamente significativa a favor del etodolaco pero las dosis fueron otra vez mayores.

El meta-análisis muestra que no existen diferencias significativas entre el etodolaco y el diclofenaco o naproxeno. En la comparación etodolaco vs piroxicam existe diferencia a favor del etodolaco pero las dosis del piroxicam fueron menores.

Osteoartrosis de la cadera: Meta-análisis. Criterios de selección: Estudios comparativos de placebo con analgésicos o AINEs. Ensayos ciego y doble ciego. Pacientes de >18 años con OA de cadera. Variables resultado empleadas: Las variables eran semi-cuantitativas y con errores. Método cuantitativo empleado: Grado reducción dolor 1º AINE respecto placebo --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Grado reducción Dolor 2º AINE respecto placebo

Resultados: Se toman 43 ensayos controlados randomizados. La media de pacientes es de 95 y la media en la duración de 5,5 semanas. 29 comparaciones son entre 2 AINEs y 14 entre 1 AINE vs placebo.

Se comparan con placebo: etodolaco, tenoxicam, ketoprofeno y diacerhein. Se demuestra que la eficacia fue mejor con una significativa disminución del dolor. No existieron diferencias significativas cuando se compararon 2 AINEs. Sólo que dosis bajas de ibuprofeno y de naproxeno fueron menos eficaces que otros AINEs. La indometacina fue más efectiva en 5 de sus 7 comparaciones con otros AINEs.

Comparación de la eficacia de los AINEs. Cochrane Todos los AINEs serían igual de eficaces

Factores de riesgo asociado a la toxicidad por AINES Hernandez-Diaz S, Rodriguez LA. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med. 2000 Jul 24;160(14):2093-9. Review.

Método y objetivo Meta-análisis 18 estudios de cohortes y casos-controles sobre asociación entre tratamiento con AINES y trastornos gastrointestinales graves =>Determinar factores que modifican riesgo Tasa de incidencia HDA=3.77/100000 hab media de edad de casos=72.3 HDA en tratados con AINES=>2000-2500 muertes/año

Resultados I Nº de estudios RR (95% IC) Historia de úlcera No Si Complicada 6 3 Referencia 5.9 (5.2 – 6.7) 15.4 (12.6 – 18.9) Edad 25 – 49 50 – 59 60 – 69 70 – 80 > 80 5 4 2 1.8 (1.5 – 2.1) 2.4 (2.2 – 2.7) 4.5 (4.0 – 4.9) 9.2 (7.6 – 11.1) Sexo Mujer Hombre 2.1 (1.9 - 2.3)

Resultados II Nº de estudios RR (95% IC) Uso de AINES Actual Reciente Pasado 6 4.2 (3.9 – 4.6) 2.2 (2.0 – 2.5) 1.2 (1.1 -1.4) Duración de Tratamiento 1 – 30 31- 90 91 – 180 181 - 365 3 5.7 (4.9 – 6.6) 3.7 (3.2 – 4.2) 4.1 (3.5 – 4.7) 5.1 (3.9 – 6.5) Dosis Baja Media Alta 3.0 (2.6 – 3.4) 4.1 (3.6 – 4.5) 6.9 (5.8 – 8.1)

Comparación de la seguridad de los AINEs Hemorragia digestiva o perforación Meta-análisis de 12 estudios epidemiológicos (Henry et al. BMJ 1996; 312: 1563-1566) riesgo (IC 95%) de complicaciones digestivas respecto a ibuprofeno: ibuprofeno: 1.0 fenoprofeno: 1.6 (1.0-2.5) aspirina: 1.6 (1.3-2.0) diclofenac: 1.8 (1.4-2.3) sulindac: 2.1 (1.6-2.7) diflunisal: 2.2 (1.2-4.1) naproxeno: 2.2 (1.7-2.9) indometacina: 2.4 (1.9-3.1) tolmetin: 3.0 (1.8-4.9) piroxicam: 3.8 (2.7-5.2) ketoprofeno: 4.2 (2.7-6.4) azapropazona: 9.2 (2.0-21.0)

Conclusiones El riesgo de trastorno gastrointestinal depende de la dosis. Aumentan el riesgo: Edad Antecedentes de úlcera o complicación Sexo: doble de riesgo en hombres Uso de otros AINES,corticoides,tabaco.

APARTADO 2 ¿Los AINES son más eficaces que el paracetamol u otros analgésicos simples para el tratamiento de la artrosis? Williams, et. al Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-years study of treatment of osteoarthritis of the knee. American College of Rheumatology. 1993 Sep; 9: 1196-1206

Métodos y objetivo Estudio prospectivo doble ciego randomizado de 2 años con 178 pacientes con osteoartrosis de rodilla. Comparar la eficacia del naproxeno y el paracetamol en el tratamiento de la OA de rodilla.

Comparación de naproxeno con paracetamol. Williams et al Comparación de naproxeno con paracetamol. Williams et al. Arthr Rheum 1993; 26: 1196-1206. Doble-ciego, 178 pacientes, artrosis de rodilla, 2 años de tto. La eficacia de los dos tratamientos es similar. Paracetamol:más abandonos por falta de eficacia. Naproxeno:mas abandonos por efectos secundarios

Estudio randomizado doble ciego con 184 pacientes con OA de rodilla Bradley et.al. Comparison of antiinflamatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen and acetaminophen in the treatment of patients with of osteoarthritis of the knee. New England Journal of Medicine. 1991; 325: 87 -91 Estudio randomizado doble ciego con 184 pacientes con OA de rodilla 3 grupos: Ibuprofeno: 2400 mg/d Ibuprofeno: 1200 mg/d Paracetamol: 4000 mg/d

Conclusión No hay diferencias significativas entre los tres grupos salvo el dolor en reposo que mejora en los grupos con ibuprofeno.

APARTADO 3 ¿Los inhibidores selectivos de la ciclo-oxigenasa 2 (celecoxib y rofecoxib) son más eficaces y seguros que los AINES clásicos?

Celecoxib vs Paracetamol Pincus T, Koch G, Lei H, Mangal B, Sokka T, Moskowitz R, Wolfe F, Gibofsky A, Simon L, Zlotnick S, Fort JG. Patient Preference for Placebo, Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES): two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with knee or hip osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2004 Aug;63(8):931-9. Mayor eficacia de celecoxib vs paracetamol vs placebo con tolerancia y efectos secundarios similares: 53% prefería celecoxib 24% prefería acetaminophen

Celecoxib vs AINES Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ. 2002 Sep 21;325(7365):619. Review.

NNT= 8 NNT= 7 NNT= 9

NNT= 24 NNT= 93 NNT= 185

Seguridad GI: Diseño del estudio Mismas dosis que para evaluar la tolerabilidad. Variables: Úlcera endoscópica (12 semanas) Úlcera sintomática Perforación Sangrado Obstrucción 24 semanas

Úlcera endoscópica NNT= 6

NNT= 435 NNT= 208 Efectos GI graves

Subgrupo con aspirina 325mg/d “Beneficio” mayor en grupo sin profilaxis con aspirina: p = 0,18 o p = 0,44 según estudios NNT= 5,5 NNT= 7 Úlcera detectada por endoscopia. Los Pacientes están asintomáticos

Seguridad Cardiovascular: ejemplo del Rofecoxib Estudio VIGOR:  nº de IAM en el grupo de rofecoxib 50mg frente al grupo con naproxeno RR = 2.2 (1.6-3.2) Estudio APPROVe: 25 episodios trombóticos graves en el grupo placebo, frente a 45 en el grupo de rofecoxib (3 mas cada 400 pacientes-año) Circulation 2004: riesgo  de IAM con rofecoxib sobre todo a mas de 25 mg en los primeros 90 días.

Análisis de 4 ensayos clínicos (JAMA 2001;286:954-9)

Seguridad Cardiovascular: ejemplo del Rofecoxib 30 de septiembre del 2004: el MSC comunica la retirada de rofecoxib del mercado.

¿Son estudios fiables? Sesgos en el diseño RR en vez de NNT No separación según riesgo Cambios en las variables intra-estudio Fallos/contradicciones en la publicación de los resultados del ensayo en la revista – FDA Datos incompletos de efectos adversos 30 – 40 % mas caros que AINE + omeprazol

Celecoxib vs diclofenaco + omeprazol Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk od recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. Chan et al. NEJM 2002; 347: 2104-9

¿Son eficaces los AINES tópicos en el tratamiento de la Osteoartrosis? APARTADO 4 ¿Son eficaces los AINES tópicos en el tratamiento de la Osteoartrosis? RA Moore et al.Quantitative systematic review of topically non-steroidal anti-inflammatory drugs.BMJ 1998;316:333-338 Lin J,Zhang W,Jones A,Doherty M. Efficacy of topical non-steroidal anti-inflamatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2004;329:324-6

Meta-análisis (Moore et al. BMJ 1998; 316: 333-338) 13 ensayos controlados con placebo. Pacientes con dolor crónico incluido el debido a OA. 547 pacs tratados con AINEs tópicos.550 con placebo. Medida de efecto: reducción dolor a las 2 sem. respuesta: placebo 30%, AINEs 65%

Resultados Eficacia: AINEs tópicos fueron mejores que el placebo. NNT a las 2 sem: 3 Seguridad: Hubo pocos ef.edversos locales o sistémicos, y no hubo diferencias entre los AINEs tópicos y el placebo. Baja calidad metodológica y pequeño tamaño muestral.

Meta-análisis BMJ2004;329:324-6 Objetivo: Valorar la eficacia de los AINEs tópicos en el tto. de la Osteoartrosis. 13 ensayos controlados comparando AINEs tópicos con placebo o con AINEs orales en OA. Medida de efecto: Reducción del Dolor Mejora de Rigidez y función

Resultados: AINEs tópicos vs Placebo EFICACIA: Reducción del dolor: AINEs tópicos fueron superiores a placebo en las primeras 2 sem de tto, pero no en las 2 siguientes.

Eficacia: AINEs tópicos vs Placebo Mejora de la función y rigidez: AINEs tópicos fueron superiores a placebo en las 2 primeras semanas, pero no en la 3ª y 4ª sem.

Eficacia: AINEs tópicos vs Orales AINEs tópicos fueron menos eficaces que AINEs orales numéricamente en cualquier semana y estadísticamente en la 1ª.

Respuesta clínica: El % de respuesta clínica fue estadísticamente significativo en la 1ªsem, pero no en la 4ª. No se encontró diferencia entre los AINEs tópicos y orales.

Efectos Adversos: AINEs tópicos vs Placebo AINEs tópicos no tuvieron más efectos adversos que placebo.

Efectos Adversos: AINEs tópicos vs Orales AINEs tópicos produjeron menos ef. adversos, menos abandonos y menos ef.gastrointestinales, que los que tomaron AINEs orales. Pero tuvieron más ef. adversos locales: rash, prurito, quemaduras.

Análisis de sensibilidad

“Funnel plot”: posible sesgo de publicación AINEs tópicos “Funnel plot”: posible sesgo de publicación Asimetría p:0.04

Conclusiones Los AINEs tópicos son más eficaces que placebo en reducir el dolor y mejorar la función durante 2 sems. pero estos efectos se pierden pasadas 4 sem. Existe poca evidencia para apoyar el uso prolongado de AINEs tópicos en el tratamiento de la OA, y las recomendaciones actuales deberían ser revisadas. La utilidad de los AINEs tópicos no está clara porque no existen Ensayos clínicos adecuados que los comparen con placebo o AINEs orales. Se requieren estudios bien diseñados y de mayor duración.

Bibliografía Watson MC, Brookes ST, Kirwan JR, Faulkner A.Non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for treating osteoarthritis of the knee. The Cochrane Library, Issue 4, 2002. Towheed T, Shea B, Wells G, Hochberg M. Analgesia and non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis of the hip.The Cochrane Library, Issue 4, 2002. Hernandez-Diaz S, Rodriguez LA. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med. 2000 Jul 24;160(14):2093-9. Review. Williams, et. al Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-years study of treatment of osteoarthritis of the knee. American College of Rheumatology.1993 Sep; 9: 1196-1206 Bradley et.al. Comparison of antiinflamatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen and acetaminophen in the treatment of patients with of osteoarthritis of the knee. New England Journal of Medicine. 1991; 325: 87 –91 Pincus T, Koch G, Lei H, et.al. Patient Preference for Placebo, Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES): two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with knee or hip osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2004 Aug;63(8):931-9 Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ. 2002 Sep 21;325(7365):619. Review.

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