SUEÑO, RITMOS, EJERCICIO, GENES, BIPOLARIDAD, LITIO y más allá SUEÑO, RITMOS, EJERCICIO, GENES, BIPOLARIDAD, LITIO y más allá... mucho más allá ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatria Biologico Integral www.ipbi.com.ar----www.aaapb_org.org

RITMO RETINO-SUPRAQUIASMATICO-PINEAL

CONTENIDOS Sueño Vigilia Etapas del sueño Ritmos temperatura Ritmos hormonales Ritmos alterados en depresiones Ritmos alterados en FAS yDPS Ritmos alterados geneticamente Litio como estabilizador dew ritmos en bipolares Litio como estabilizador universal Ritmos alterados en depresiones

SUEÑO

ETAPA I Transición entre la vigilia y el sueño Aparición en el EEG de ondas theta y ondas agudas del vértex No hay movimientos oculares EMG registra un tono muscular constante Es un sueño muy superficial, del cual se puede despertar fácilmente. Aparece al inicio del sueño o al reiniciarlo. No suele ocupar más del 5% del sueño total.

ETAPA II Enlentecimiento del EEG Aparición de complejos K (ondas agudas de gran voltaje) y husos de sueño (ondas 12-14 c/seg. con forma sinusoidal) Ocupa 45-50%.

ETAPA III y IV Sueño delta Mayor lentificación del EEG con ondas delta de gran amplitud 15-20% del sueño total.

REM Latencia de 90 minutos Aparición de ondas rápidas en el EEG Atonía muscular en el EMG Presencia de movimientos oculares rápidos Ensueños (se puede soñar en otros estadíos pero con sueños más simples y sin color) Entre el 20 y el 25% del sueño total

SUEÑO Las etapas se van alternando cíclicamente a lo largo de la noche Normalmente el sueño lento 3-4 No REM predomina en la primera mitad El REM predomina en la segunda

SUEÑO La arquitectura varía con la edad. Neonato - Duerme la mitad en REM - Duerme la otra mitad en sueño lento. 4–6 meses de vida - Aparecen los husos de sueño - Comienzan a diferenciarse todas las etapas. Niño - Mas sueño delta (3-4 NoREM) que adulto Anciano - Menos sueño lento

SUEÑO * * * * * * 0 W Etapas del sueño R 1 2 3 4 35 * * * * * * 0 W R 1 Etapas del sueño 2 3 4 ohm x 10–4 Temperatura de la piel (oC) 35 33 31 29 27 25 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Sueño (horas) Erlik et al., J Am Med Assoc 1981

TEMPERATURA CORPORAL Valor máx. entre 16-18 hs. y mín. entre 2-4 hs. Diferencia es de aproximadamente 0,5ºC - 1ºC. Ciclo sincronizado con el de actividad-reposo: inicio del sueño se da 5-6 horas antes del mínimo de TC y se acaba 2 horas después de haberse iniciado la curva ascendente La temperatura corporal presenta un máximo alrededor de media tarde (16h a 18h) y un mínimo entre les 2h les 4h. La diferencia entre el màximo y el mínimo es de aproximadamente 0,5ºC - 1ºC. Cuando estamos sincronizados con el ciclo luz-oscuridad, el incio del sueño se da entre 5-6 hores antes del mínimo de temperatura corporal, y se acaba unas 2 horas después de haberse iniciado la curva ascendente, estando el ciclo de la temperatura sincronizado con el de actividad-reposo. En cambio, en situación de libre recorrido (sin referentes temporales, por ejemplo, dentro de una cueva) el inicio del sueño se va desplazando progresivamente hasta que el individuo inicia el sueño coincidiendo con el valor mínimo de la temperatura corporal, pasando a ser el período de sueño vigilia de aproximadamente 24.5h - 25.5h. En la misma situación de aislamiento temporal, y después de unos 12-14 días, en algunos individuos se da un fenómeno curioso de desincronización interna entre el período de la temperatura y el del ciclo actividad-reposo: mientras la periodicidad del ciclo de la temperatura se mantiene alrededor de las 24.5h. - 25.5h., la del ciclo actividad-reposo varía. En algunos sujetos se acorta alrededor de las 14h. - 16h., mientras que en otros se alarga entre las 33h. - 50h., esto sí, manteniéndose la proporción vigília-sueño en 2:1. La razón de esta desincronización no está clara, y de hecho na hay modelos animales porque es un fenómeno que hasta ahora solo se ha observado en humanos.    

CORTISOL La máxima concentración es matinal Nivel mínimo de cortisol al acabar el día Durante la noche hay un ascenso gradual sin relación con las etapas del sueño 

HORMONA DE CRECIMIENTO Pico máximo en el primer ciclo de sueño de ondas lentas, aprox. a los 50-60 min. de iniciado el sueño Luego, desciende rápidamente y durante el resto de noche-día no se produce liberación de HC.    (si se retrasa el sueño, también lo hace la liberación de HC). De todas formas, en las siestas largas con sueño de ondas lentas también puede liberarse HC. A medida que crecemos, la secreción de HC tiende a disminuir, paralelamente a la disminución progresiva del sueño lento.  

PROLACTINA Aumenta su secreción aprox. a los 60-90 minutos de iniciado el sueño Pico inicial seguido por una serie de episodios secretorios de gran amplitud Concentraciones máximas alrededor de 5 a 7 AM Nadir entre las 10hs y las primeras horas tarde La ingesta y otras situaciones físicas como la succión aumentan su secreción El stress incrementa su secreción El stress crónico ocasiona perdida de ritmicidad

HORMONA TIROIDEA Secreción pulsátil con picos de poca amplitud. Niveles de TRH son bajos durante el día Niveles de TRH aumentan hacia la noche No parece ser influenciada por la cortisolemia A pesar del aumento nocturno del factor estimulador los niveles de T3 y T4 circulantes son bajos por disminución de las proteínas plasmáticas transportadoras

HORMONAS SEXUALES FSH y LH tienen un ritmo de secreción pulsátil que varía a lo largo del ciclo menstrual en respuesta a las hormonas gonadales circulantes LHRH cambia su ritmo secretorio en la pubertad: Secreción fásica predominantemente nocturna en animal premenárquico Secreción tónica diurna nocturna en animal adulto

DEPRESION ENDOGENA Se observa un avance de fases: La secreción hormonal y las otras variaciones circadianas se manifiestan más temprano

DEPRESION ENDOGENA Pico de ACTH y cortisol más temprano - hipercortisolemia vespertina - alteraciones o ausencia total de ritmo (empeoramiento matinal) Pérdida del patrón secretorio circadiano de DHEA Secreción de melatonina disminuida (relación con hipercortisolemia)

DEPRESION ENDOGENA En PSG se detecta: - disminución de sueño delta (3-4 NOREM) - disminución de latencia REM aumento de densidad REM prolongación de primer período REM - aumento de porcentaje de sueño REM.

SAD Atrasa el pico de secreción de varias hormonas Disminución umbral de secreción de melatonina Menor respuesta de melatonina a la estimulación lumínica, sobretodo en invierno Mayor sensibilidad serotoninérgica

CIRCADIAN RHYTHMS VARIATIONS FASPS Morning lark Normal Night owl DSPS

CIRCADIAN RHYTHMS DISORDERS FASPS Familial advanced sleep-phase syndrome early sleep, early awakening and short clock period. Results from a mutation in PER2. DSPS Familial Delayed sleep- phase syndrome Late sleep onset and inability to wakeup. Mutation in PER3.

CIRCADIAN RHYTHMS VARIATIONS DEPRESSION FASPS Morning lark Normal Night owl DSPS SAD MANIA??????????

CRONOBIOTICOS Y MEDIDAS HIGIENICODIETETICAS

PSICOEDUCACION EN ENFERMEDAD BIPOLAR Regularizar los horarios y estructurar las actividades es clave. Sueño Aconsejable dormir entre 7 y 9 horas regularmente. Por el contrario facilita la aparición de recaídas. Medidas de higiene de sueño y registros de las horas de sueño. Hábitos laborales No es aconsejable trabajos que implique turnos o cambios de horarios. Si aparece estrés hay que disminuir ritmo laboral 33

PSICOEDUCACION EN ENFERMEDAD BIPOLAR Ejercicio físico No es beneficioso en cualquier momento. Recomendable en eutimia y depresión, nunca en hipomanía o manía. Nunca hacer ejercicio físico por la noche. Nunca usarlo para vencer la hipomanía y la manía por agotamiento. Dieta. A veces hay un aumento de peso debido a: los atracones por ansiedad, sedentarismo o efectos secundarios de los psicofármacos. Se recomienda no hacer una dieta muy restrictiva o estresante. Nunca hacer dieta hiposódica o asódica.

ESTRESS CRONICO O DEPRESION FENOTIPO VULNERABLE Sistema CRH Lesión Primaria Neuropéptidos TRH / GH NA y 5HT Sistema Inmune DA ? ACh ? Lopez Mato, 02

Predisposición genética Eventos adversos tempranos Fenotipo vulnerable Hiperactividad eje CLHHPA Hiperactividad NA Disminución neurogénesis Aumento neurotoxicidad Vulnerabilidad al estrés ante eventos vitales Eventos Vitales o Traumas de Adultez Cambios Conductuales y Emocionales Alteraciones Biológicas - Depresión - Ansiedad Lopez Mato, modificado de Nemeroff, 2002

PREDISPOSICION GENETICA SERT Caspi, 03 MAO-A Brunner, 95 Triptofano-hidroxilasa (hipotono 5-HT) Nielson, 98 Polimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98 COMT Siever, 00 BDNF

ESTRESS CRONICO y depresión, bipolaridad y otras yerbas…… ESTRESS CRONICO y depresión, bipolaridad y otras yerbas…….. FENOTIPO VULNERABLE Sistema CRH Lesión Primaria Neuropéptidos TRH / GH NA y 5HT Sistema Inmune DA ? ACh ? RITMOS CIRCADIANOS ALTERADOA

|9 de marzo de 2008 -- Un estudio reciente señala que la manía en la enfermedad bipolar podría estar relacionada con una mutación en un gen del "reloj biológico” El trastorno bipolar, esta marcado por 2 fases significativa-mente distintas, la fase maniaca y la fase depresiva. Entre los síntomas de la fase maníaca podrían encontrarse exceso de energía, menor necesidad para dormir, hablar en exceso, pensamientos acelerados, euforia, irritabilidad, autoestima exagerada, alucinaciones y delirios. Entre los síntomas de la fase depresiva podrían encontrarse depresión, baja autoestima, bajos niveles de energía, tristeza, soledad, sensación de impotencia, culpa, habla lenta, fatiga, mala coordinación, insomnio, exceso de sueño, pensamientos y sentimientos suicidas, mala concentración y falta de placer o interés en las actividades habituales. El estudio reciente sólo incluyó ratones maniacos, no personas. Entre ellos se encontraba Colleen McClung, de la Universidad de Texas en Dallas.

Gen del ritmo circadiano El equipo de McClung's estudio el gen 'CLOCK' en ratones. El gen 'CLOCK' tiene que ver con los ritmos circadianos (el llamado "reloj biológico"), que afectan el sueño, la actividad, las hormonas y el apetito. Los investigadores estudiaron a algunos ratones con una mutación del gen 'CLOCK' . Para comparar, también estudiaron ratones que tenían genes 'CLOCK' normales. En una serie de pruebas de laboratorio, los ratones que tenían la mutación del gen 'CLOCK' mostraron comportamiento maniaco. Esos ratones eran hiperactivos, menos ansiosos y menos deprimidos y menos temor Los ratones que tenían la mutación del gen 'CLOCK' también dormían menos y mostraban una mayor respuesta cerebral al agua azucarada, a la cocaína y una estimulación leve del cerebro.

Factores genéticos y ambientales Isquemia Episodios afectivos NGF BDNF Glu GCs Trk A Trk B NMDA PI3-K Akt Ca GSk-3 GR ADs Trk B BDNF -catenina Resiliencia celular GRB2 SOS RasGTP Raf MEK ERK CASPASA 9 Apaf 1 Ruta de las CASPASAS GTP GDP m BAX Bcl-x BAD Citocromo C p53 Elk-1 CREB Bcl-2 RSK-2 ERK: Extracellular signal regulated MAP kinasa Rsk: Ribosomal 6 kinasa SH2: src homology – 2 domain; SHc: src homology containing protein SOS-GRB2: proteínas de ligazón; GRB2: growth factor binding pr 2 Raf: serina treosina kinasa Ras: una pequeña proteína C 3 tipos de MAP kinasa: ERKs, JNK y p38 PI3: fosfoinositol 3 kinasa, se liga con IRS (insuline responding sustrate) Elk 1: factor de transcripción Trk = tropomiosin-related receptor kinase Bcl-2 R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001

Glycogen synthase kinase 3, circadian rhythms, and bipolar disorder: a molecular link in the therapeutic action of lithium Kaladchibachi S; Doble B; Anthopoulos N; J Circadian Rhythm 2007 5:3 BACKGROUND: Lithium, a direct inhibitor of glycogen synthase kinase 3 (GSK3) activity, and a mainstay in BPD therapeutics, has been proposed to target GSK3 as a mechanism of mood stabilization. GSK3, an essential kinase with widespread roles in development, cell survival, and metabolism has been demonstrated to be an essential component of the Drosophila circadian clock. We sought to investigate the role of GSK3 in the mammalian clock mechanism, as a possible mediator of lithium's therapeutic effects. METHODS: GSK3 activity was decreased in mouse embryonic fibroblasts (MEFs) genetically and pharmacologically, and changes in the cyclical expression of core clock genes--mPer2 in particular--were examined. RESULTS: Genetic depletion of GSK3 in synchronized oscillating MEFs results in a significant delay in the periodicity of the endogenous clock mechanism, particularly in the cycling period of mPer2. Pharmacological inhibition of GSK3 activity by kenpaullone, a known antagonist of GSK3 activity, as well as by lithium, a direct inhibitor of GSK3 induces a phase delay in mPer2 transcription that resembles the effect observed with GSK3 knockdown. CONCLUSION: These results confirm GSK3 as a plausible target of lithium action in BPD therapeutics, and suggest the circadian clock mechanism as a significant modulator of lithium's clinical benefits

REPETICION DE EPISODIOS ESTRES DEPRESION  Cortisol  Glutamato  5HT  NA trkB BDNF P NMDA Antidepresivos Litio Ca2+ GR ROS trkB BDNF P  Capacidad Energética Akt GSK-3 BAD ROS Ca2+ Bcl-x Ras GTP Raf Bcl-2 Citocromo C MEK CREB Bcl-2 Litio ERK Litio VPA FALLA DE LA SEÑAL NEUROPLASTICA RSK-2 FACTORES GENETICOS Y DE DESARROLLO REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS PROGRESION DE LAS ENFERMEDADES INSUFICIENCIA CEREBRO VASCULAR

nucleosíntesis estelar Romanella J. Cosmogénesis. comunicación personal 2008 100seg T= 1.000.000.000 °C electrón ¾ H ¼ He positrón rad. β H 3He Quarks 3H tritio 1000seg T= 300.000.000 °C núcleos estables 100 a 200 millones de años nucleosíntesis estelar límite de estabilidad 7Li

…Todos vivimos tras dos relojes: uno siendo el reloj externo que marca nuestras décadas y nos trae los cambios estacionales; el otro siendo el reloj interno, manejado por nosotros como relojeros, que determina nuestra propia cronología, nuestro propio clima y nuestra velocidad de vivir… Max Lerner

MUCHAS GRACIAS DESDE LA HIPERTIMIA ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO www.ipbi.com.ar www.aapb.org.ar www.daniel-cardinali.medem.com