Alternativas a la inmunosupresión con anticalcineurínicos Julio Pascual Servicio de Nefrología Hospital Ramón y Cajal, Madrid XXXV Congreso de la SEN Málaga 10 de Octubre de 2005

Complicaciones y efectos secundarios de la inmunosupresión terapéutica basada en anticalcineurínicos (ACN) Nefrotoxicidad y nefropatía crónica Complicaciones cardiovasculares Infecciones Tumores

Vida media del injerto de cadáver: la real es más corta que la proyectada (US Scientific Renal Transplant Registry, n=57.961) Cumulative prevalence of biopsy proven chronic rejection was low in all groups: 6 per cent in triple therapy, 4 percent in steroid withdrawal and 3 percent in MMF stop patients. Meier-Kriesche. Am J Transplant 2004; 4: 1289-95

Causas de pérdida del injerto renal Hospital Ramón y Cajal (1986-2002, n=216) Receptores de trasplante de cadáver tratados con anticalcineurínicos (ACN) Injertos perdidos (%) NCI = nefropatía crónica del injerto

La nefropatía crónica no es idiopática, es multifactorial Rechazo agudo Proliferación del músculo liso, fibrosis y vasculopatía Respuesta alo-inmune subaguda o crónica NC Efecto nefrotóxico crónico de los inmunosupresores (ciclosporina/tacrolimus) Infecciones (CMV)

Prevalencia acumulada de diagnósticos histológicos (Kaplan-Meier, %) 1 año 5 años 10 años NCI Banff grado I 94,2 100 100 NCI Banff grado II o III 24,7 65,9 89,8 Nefrotoxicidad por ACN 76,4 93,5 96,8 Hialinosis arteriolar 62,0 90,3 100 Fibrosis en bandas 33,2 68,3 87,3 Microcalcificación tubular 42,7 67,2 78,5 Nankivell et al N Engl J Med 2003; 349: 2326-33

Causas de pérdida del injerto renal Hospital Ramón y Cajal (1986-2002, n=216) Receptores de trasplante de cadáver tratados con anticalcineurínicos (ACN) Injertos perdidos (%) NCI = nefropatía crónica del injerto

Causas de muerte con injerto funcionante Hospital Ramón y Cajal (n=124) % Receptores de trasplante de cadáver tratados con anticalcineurínicos (ACN)

Proteinuria <30 mg/dl Proteinuria > 300 mg/dl La proteinuria y la IRC se asocian a muerte de origen cardiovascular (EEUU, población general, n=8786) Proteinuria <30 mg/dl Proteinuria 30-299 mg/dl Proteinuria > 300 mg/dl Exitus/1000 personas-año 6,2 17,9 37,2 FG > 90 ml/min FG 70-90 ml/min FG < 70 ml/min 4,1 8,6 20,5 Muntner et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:745

Los ACN han aumentado el riesgo CV HIPERCOLESTEROLEMIA HIPERTENSION ARTERIAL p<0.05 p<0.05 CsA CsA Aza Aza R Marcén, J.Pascual et al. Transplantation 2001;72:57

Estudio aleatorio controlado de conversión de ciclosporina a tacrolimus Tensión arterial mmHg Sistólica Diastólica p<0.01 p<0.01 Siguen con ciclosporina (n=60) Conversión a tacrolimus (n=64) Artz et al. Am J Transplant 2004; 4: 937-945

DM de novo y anticalcineurínicos en TR Revisión Sistemática (7 ensayos) p<0.00001 9.8% % enfermos 2.7% Neoral C2 (n=679) Tacrolimus (n=885) Heisel et al. Am J Transplant 2004; 4: 583-595

Complicaciones y efectos secundarios de la inmunosupresión terapéutica basada en anticalcineurínicos (ACN) Nefrotoxicidad y nefropatía crónica Complicaciones cardiovasculares Infecciones Tumores

CMV y TR: Efectos directos e indirectos Rechazo agudo Terapia Antilinfocítica Inflamación (citocinas, factores de crecimiento, mensajeros intracelulares, NF-B) Infección Infección latente por CMV Infección activa por CMV (viremia e invasión) Linfoma asociado a virus EB Enfermedad viral Efecto celular; antígenos y expresión de citocinas Inmunosupresión sistémica Nefritis, hepatitis, carditis, neumonitis, colitis, pancreatitis, retinitis Inespecíficos, Mononucleosis Daño del aloinjerto Rechazo del aloinjerto Infección oportunista Crónico Agudo Agudo Ateroesclerosis Fishman JA, Rubin RH. NEJM 1998;338:1741-1751. 13 13 13 13 13

Nefropatía asociada a poliomavirus en TR 1-10% de todos los TR, pérdida del injerto en más del 30% de los casos Consecuencia de la sobre-inmunosupresión Más frecuente con tacrolimus y/o MMF a dosis elevadas Escasamente referida en pautas con mTOR

Prevalencia acumulada de cáncer post-TR (Registro Aust-NZ, TR Cadaver, 1963-2002) Pacientes en riesgo (8,881) 118 370 2436

Influencia de la inmunosupresión en la prevalencia de cáncer post-TR Hospital Ramón y Cajal, Madrid Prevalencia acumulada Factores de riesgo OR IC 95 % p Sexo varón 2,66 1,54-4,60 0.000 Edad al TR (a) 1,06 1.04-1.08 Seguimiento (a) 1,21 1,07-1,17 CsA 4,45 1.33-14.8 0,015 Marcén, Pascual et al. Transplant Proc 2003;35:1714

Papel pro-tumoral de la CsA Incremento de las metástasis pulmonares de carcinoma renal en ratones SCID-beige. No tratados Tratados con CsA Ratones deficientes en: LB, LT, NK Inoculación de cel. cancerosas Control vs CSA Hojo et al. Nature 1999

Papel pro-tumoral del Tacrolimus Control FK 2 mg/kg FK 4 mg/kg inmunocompetentes deficientes en LB, LT, NK Inoculación de células cancerosas Número de metástasis Control FK 2mg/kg FK 4mg/kg

¿Existen alternativas al protagonismo Complicaciones y efectos secundarios de la inmunosupresión basada en ACN Nefrotoxicidad y nefropatía crónica Complicaciones cardiovasculares Infecciones Tumores ¿Existen alternativas al protagonismo de los ACN como fármacos básicos?

Desarrollo clínico de terapias alternativas a la exposición plena a ACN Sinergia IS Aumento NC/Ntx

Lugares de acción de los inmunosupresores Halloran PF. N Engl J Med 2004;351:2715-2729

Alternativas a la inmunosupresión primaria con ACN en TR de novo 1.- Minimización de ACN, con dosis plena de antiproliferativos Con MMF (Grinyó et al) Con sirolimus (Baboolal et al) o everolimus (Vitko et al, Pascual et al) 2.- Suspensión protocolizada de ACN Con MMF (Abramowicz et al) Con sirolimus (Revisión Sistemática: Mulay et al) 3.- Inmunosupresión sin ACN Sin inducción, con Sirolimus+Aza o MMF+Est (Kreis et al, Groth et al) Con antiIL2-SRL-MMF-Esteroides (Flechner et al) Con antiIL2 o Timo + MMF-Est en donante marginal (Oppenheimer et al) o TR doble (Cruzado et al) Con Alemtuzumab (Campath 1H)-SRL-Esteroides (Knechtle et al) Con Belatacept (LEA29Y)-antiIL2-MMF-Esteroides (Vincenti et al)

Dosis baja de CsA + MMF equivale a dosis alta de CsA en inhibición de calcineurina p<0.01 % de actividad fosfatasa de calcineurina p<0.01 p=NS Estandar CsA [>125 ng/ml]-P (n=18) CsA baja [<100]-P + MMF 2-3 g/d (n=17) Sólo MMF 1-3 g/d -P (n=13) Controles Sanos (n=11) Grinyó et al. Transplantation 2004;78:1400-3.

MMF: reducción del deterioro funcional a medio plazo Kaplan-Meier: Deterioro de función renal (= disminución de 20% de la Crs previa) Meier-Kriesche et al Transplantation 2003;75:1341-6

Aloinjerto de arteria carótida en ratón (5 semanas p.o.) Everolimus previene el engrosamiento de la íntima asociado a la respuesta inmune Aloinjerto de arteria carótida en ratón (5 semanas p.o.) El engrosamiento de la íntima es común después del trasplante de corazón en el hombre y conduce a la vasculopatía del injerto, una de las principales causas de disfunción progresiva del injerto y finalmente de rechazo.1 Se ha demostrado que everolimus previene el engrosamiento de la íntima resultante de injurias de origen inmunológico en un modelo de trasplante ortotópico de la arteria carótida en ratón.2 En este caso, un segmento de carótida de donante alogeneico fue injertado por trasplante intraposicional a un ratón receptor. Los ratones control no tratados desarrollan engrosamiento significativo de la íntima (izquierda) dentro de las 5 semanas del trasplante. El tratamiento oral diario con everolimus (3 mg/kg), no obstante, previene completamente este engrosamiento de la íntima (derecha). 1. Kobashigawa J. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2000;1:166–71. 2. Novartis, data on file. Everolimus 3 mg/kg/día Control Novartis, data on file.

Vasculopatía del Trasplante cardíaco n=634 Eisen HJ et al, N Engl J Med 2003;349:847-858

Estudios A2306/7 de minimización de CsA con everolimus Randomización 1ª dosis de everolimus Reducción CsA (C-2h) Mantenimiento con dosis bajas de CsA (C-2h) Grupo 1: Everolimus 1.5 mg/d + CsA 8 mg/k/d + Esteroides T.Renal 24 h Grupo 2: Everolimus 3.0 mg/d + CsA 8 mg/k/d + Esteroides Patients were randomized within the first 24 hours post-transplantation to receive everolimus 1,5 or 3 mg per day, plus 8 mg per kilo per day Neoral and steroids. Simulect doses were received at days 0 and 4 in Study 2307. Extensión Basal Semana 1-4 Sem 5-8 Sem 9-12 Mes 4-12 Mes 13 - 36 2306 1000-1400 700-900 550-650 350-450 350-450 2307 500-700 500-700 350-450 350-450 350-450 2307: Simulect® x 2

Niveles C0 y dosis de everolimus 1.5 mg Everolimus N=112 3.0 mg Everolimus N=125 Media C0 everolimus (ng/mL) Nivel C0 24 m: 7.6 ± 4.4 ng/ml Dosis 24 m: 2.5 ± 0.6 mg/d 5.9 ± 2.6 ng/ml 1.8 ± 0.6 mg/d 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 D7 D14 D28 M 2 M3 M4 M6 M9 M12 M24 Tiempo post-trasplante

Reducción significativa en los niveles valle de CsA 2.0 g MMF (B201) (n=196) 300 250 200 150 100 50 300 250 200 150 100 50 2.0 g MMF (B201) (n=196) 1.5 mg CERTICAN® Dosis plena Neoral® (B201) (n=196) 1.5 mg CERTICAN® full dose Neoral® (B201) (n=196) 1.5 mg CERTICAN® low dose Neoral® (A2306) (n=112) 1.5 mg CERTICAN® Dosis baja Neoral® (A2306) (n=112) Mean ciclosporin trough levels (ng/ml) Media de los niveles valle de CsA (ng/ml) Everolimus has obtained these excellent results in terms of efficacy and renal function decreasing 57% trough ciclosporin levels at 12 months with respect to previous trials with MMF or full dose ciclosporine. This might be a good home message for all of us. Thank you for your attention reduction 57% reducción 57% Día 7 Día 28 M2 M3 M6 M9 M12 Day7 Day28 Month2 Month3 Month6 Month9 Month12 Novartis Pharma AG

Aclaramiento de Creatinina (Cockroft-Gault) A2306/E1y ensayos históricos B201 & B251 [Media (Mediana), ml/min)] A2306 /E1 B201 B251 6-meses 1.5 mg everolimus 64 (66) 53 (51) 61 (59) 3 mg everolimus 62 (62) 50 (50) 55 (52) 2000 mg MMF - 56 (55) 67 (67) 12-meses 1.5 mg everolimus 65 (65) 52 (51) 59 (58) 3 mg everolimus 64 (63) 47 (47) 55 (52) 2000 mg MMF - 54 (54) 69 (67) 24-meses 1.5 mg everolimus 67 (69) 55 (52) 61 (60) 3 mg everolimus 63 (61) 50 (49) 54 (51) 2000 mg MMF - 58 (57) 77 (71) Población ITT A2306 y Población de seguridad B201&B251

Minimización de ACN con mTOR Dosis plenas de CsA con SRL or EVL: Nefrotoxicidad (McDonald et al Tr 2001, Kahan et al Lancet 2000, Vitko et al Tr 2004) Buena eficacia, pero elevación de Crs Minimización de CsA con EVL: Sinergia (Nashan et al Tr 2004, Vitko et al AJT 2004, Pascual et al ATC 2005) Buena función y seguridad a 2 años ¿Es mejor suspender completamente la CsA? As was reviewed before, full dose cyclosporine with sirolimus or everolimus has produced important nephrotoxicity. When the combination was refined and lower cyclosporine doses were administered, sinergy between cyclosporine and everolimus has optimized efficacy and graft function, and in the next ATC Congress we will see that this adequate function is maintained at least the first 2 years.

Ensayo RAD001A2426 Sim-Tacrolimus-Everolimus-Est Randomización Grupo A – muy baja exposición a tacrolimus (1.5-3 ng/mL) Tacrolimus 0.1 mg/kg/d (4-7 mg/ml) + Certican 1.5 mg /12 h (3-8 ng/ml) + Corticosteroides Trasplante Grupo B – baja exposición a tacrolimus (4-7 ng/mL) Simulect® Periodo ciego Mes 3 Mes 12 Variable final primaria: FG calculado (MDRD) 4º vs 12º mes entre ambos grupos

Alternativas a la inmunosupresión primaria con ACN en TR de novo 1.- Minimización de ACN 2.- Suspensión protocolizada de ACN Con MMF Con sirolimus

Suspensión protocolizada de CsA en pacientes con CsA-MMF-esteroides (3 Ensayos controlados) Meses post-TR n Segui-miento (m) RA post >> Función renal Tensión Arterial Smak Gregoor et al, JASN 2002 6 63/73 18 22 vs 1.4%* Mejor * Abramowicz et al, Transplant 2002 12-30 85/85 10.6 vs 2.4%* Igual (NS) Schnuelle et al, JASN 2002 3 44/40 9 11.3 vs 5%* *p<0.05 Se ignora la evolución a largo plazo

Suspensión protocolizada de ACN en pacientes con sirolimus (Revisión sistemática) 6 ensayos aleatorios (5 CsA, 1 Tacr, n=1047) Suspensión a los 2 - 4 meses de terapia triple Aumento en el rechazo agudo: 6%, p=0.002 Mejoría de CCr a 12 meses 7.5 ml/min, p<0.00001 Sin cambios en pérdida de injerto o muerte a 12 m Mejoría en la HTA [RR=0.56 (0.40-0.78), p=0.0006] Sin cambios en lípidos Sólo un estudio con seguimiento > 3 años Mulay et al. AJT 2005;5:1748-1756

Suspensión protocolizada de CsA en pacientes con CsA-SRL-Prednisona Sirolimus 2 mg + CsA 200-400 ng/ml 150-300 ng/ml n=525 n=95 no aleatorizados Los “peores” pacientes Más edad Más donante cadáver Más función retardada Más rechazo agudo n=430 3 meses + 2 semanas Grupo A n=215 Grupo B n=215 CsA (75-200 ng/ml) Sirolimus 2 mg (>5 ng/ml) Stop CsA (25 % cada semana) Sirolimus (20-30 ng/ml) Kreis et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 809-817

Suspensión protocolizada de CsA en pacientes con CsA-SRL-Prednisona ml/min CCr calculado a 36 meses p<0.001 59.4 47.3 Salida del ensayo 48% 38% Kreis et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 809-817

Suspensión protocolizada de CsA en pacientes con CsA-SRL-Prednisona Meses 6 12 18 24 30 36 42 48 80 85 90 95 100 Log-Rank, p = 0.024 SRL SRL+CsA Oberbauer R et al Transpl Int 2005;18:22-28

Mantenimiento con sirolimus tras retirada temprana de CsA: resultados a 5 años Donante cadáver Pacientes con FG<45 a los 3 meses p<0.001 p=NS 3 m 5 a 3 m FG calculado (ml/min p<0.001 p=NS 5 a 3 m 3 m 5 a 5 a Campistol et al. SEN 2005. Abstract 279

Suspensión de Tacrolimus en pauta triple Tacrolimus-SRL-Esteroides Grupo I: n=43, en 29 con enmienda Grupo II: n=44, en 27 con enmienda Sirolimus 2 mg (4-8 ng/ml) Enmienda: 3 mg/d Tacrolimus 0.1 mg/k/d (8-12 ng/ml) Sirolimus 5 mg (8-16 ng/ml) Enmienda: 6 mg/d Tacrolimus 0.05 mg/k/d (3-8 ng/ml) 3 meses 3 meses 5-10 ng/ml Enmienda: 0.2 mg/k/d SUSPENSION (n=33) SRL 10-20 ng/ml FG (ITT) p=NS FG (Sólo si suspensión de Tacrolimus; Post-enmienda) p=0.03 ml/min 58.8 59.9 58.4 72.9 Enmienda: 0.1 mg/k/d Grinyó et al. Am J Transplant 2004;4:1308-14

¿Por qué se ha conseguido buena función renal con minimización de CsA y everolimus y con sirolimus ha sido necesaria la suspensión de CsA? The first pivotal large trials in everolimus clinical development in de novo kidney transplantation were two double-blind randomized trials in which everolimus was compared with MMF in combination with full-dose Neoral and steroids

Everolimus asociado a CsA induce menos nefrotoxicidad que sirolimus asociado a CsA Crs (mg/dl) BUN CsA (ng/ml) SRL/EVL Vehículo 0.63±0.02 17±1 -- SRL0.3 0.62±0.01 18±1 12.2±1.1 EVL0.3 0.65±0.02 14.3±1.2 CsA5 0.67±0.02 22±2 1371±45 CsA5 + SRL0.3 1.02 ± 0.05 * # 39 ± 3 * # 1444±106 14.2±1.6 CsA5 + EVL0.3 0.70 ± 0.03 ¶ 21 ± 1 ¶ 1526±102 13.3±1.1 CsA10 0.91 ± 0.04 * # 37 ± 2 * # 2785±75 # * p<0.05 vs Vehículo # p<0.05 vs CsA5 ¶ p<0.05 vs CsA 5+SRL0.3 Shihab et al. AJT 2005;5(suppl 11):A261

Fibrosis intersticial (0-3+) Everolimus asociado a CsA induce menos daño histológico que sirolimus asociado a CsA Daño tubular (0-3+) Fibrosis intersticial (0-3+) Arteriolopatía (0-3+) Vehículo 0.2±0.1 0.1±0.1 SRL0.3 0.3±0.1 EVL0.3 0.3±0.2 CsA5 0.5±0.1 0.6±0.2 CsA5 + SRL0.3 1.8 ± 0.1 * # 1.8 ± 0.2 * # CsA5 + EVL0.3 0.7 ± 0.2 ¶ 0.7±0.2 ¶ CsA10 1.7 ± 0.2 * # 1.6 ± 0.2 * # * p<0.05 vs Vehículo # p<0.05 vs CsA5 ¶ p<0.05 vs CsA 5+SRL0.3 Shihab et al. AJT 2005;5(suppl 11):A261

Complicaciones y efectos secundarios de la inmunosupresión terapéutica Complicaciones cardiovasculares ¿Qué aportan los inhibidores de mTOR? Tensión arterial más baja Más dislipemia (estatinas 70-75%)

Hiperlipidemia, ateromatosis y NC Inhibidores mTOR Anti-proliferativo Remodelación tisular Estatinas Hiperlipidemia + - Ateromatosis NC y vasculopatia TR

Impacto del tratamiento precoz con estatinas en la histología del injerto renal al año Cambio 3-12 m en el depósito de colágeno tipo III intersticial CsA-MMF-P No estatinas (n=33) 20 17.6 p<0.05 CsA-MMF-P + estatinas (n=44, inicio 5 sem) 15 11.4 (%) 10.4 9.4 10 5 Basal (n=15) 12 m (n=19) Basal (n=19) 12 m (n=19) Masterson et al. Transplantation 2005; 80: 332-8

Variables post-TR asociadas con la pérdida del injerto en España (1990-98, n=3.365) Serón et al. Transplantation 2003; 76: 1588-94

No más eventos cardiacos mayores* con everolimus que con Aza a 4 años Trasplantes cardiacos seguidos 4 años (Estudio 253) *Infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardiaca, revascularización coronaria percutánea o quirúrgica, desfibrilador, accidente cerebrovascular, enf. vascular periférica 15 12.5 10 Pacientes (%) La reducción de la infección por CMV observada en el Estudio 253 es un sólido hallazgo dado que también se observó en otros estudios con everolimus como el Estudio 201 (trasplante renal). El nivel de infecciones por CMV fue significativamente menor en ambos grupos tratados con everolimus cuando se los comparó con AZA y MMF, respectivamente (p<0,05). 7.1 7.3 5 Everolimus 1,5 mg/día (n=70) Everolimus 3,0 mg/día (n=69) AZA 1–3 mg/kg/día (n=72) Starling et al. AJT 2005;5(suppl 11):A376

Complicaciones y efectos secundarios de la inmunosupresión terapéutica Infecciones Tumores ¿Qué aportan los inhibidores de mTOR?

Menos infecciones por CMV con everolimus que con MMF en TR (Ensayos 201,2306,2307) 19 20 15 Patients (%) p<0,05 10 8 5 5 3 Everolimus 1,5 mg/d (n=194) Everolimus 3,0 mg/d (n=198) MMF 2 g/d (n=196) Everolimus 1,5-3 mg/d (n=493, 2 años) Vitko et al. Transplantation 2004;78:1532-1540 Pascual et al. AJT 2005;5(suppl11):A1010 Leone et al. AJT 2005;5(suppl11):A1011

Sirolimus y neoplasias (2 años) SRL como IS básico SRL con CsA CsA SRL Placebo Aza SRL 2 mg SRL 5 mg N total 80 81 130 161 511 493 Tumores cutáneos (%) 1.3 6.9 4.3 2.0* 2.8** Total neoplasias (%) 5 8.5 5.5 6.4 * p<0.01 ** p<0.05 Mathew et al. Clin Transplant 2004;18:446-9

Everolimus y neoplasias (2 años) (A2306 + A2307, n=493) 10 pacientes: 2.3% Pascual et al. Am J Transplant 2005;5(suppl11):A1010 Leone et al. Am J Transplant 2005;5(suppl11):A1011

Suspensión de CsA con SRL Sirolimus y neoplasias (5 años) Suspensión de CsA con SRL CsA+SRL SRL y susp CsA N total 215 Tumores cutáneos (%) 7.4 3.7* Tumores no cutáneos (%) 8.8 3.2** Total neoplasias (%) 16.2 6.9*** *p=0.09 **p=0.015 ***p<0.01 Grinyó et al. SEN 2005. Abstract 280 Morales et al. SEN 2005. Abstract 281

Efectividad de la conversión a sirolimus en trasplantados renales con tumores N=29 (25 viscerales y 4 cutáneos), mes +56 (1-170) Se suspendió el ACN en 25 y se minimizó en 4 26 buena evolución, neoplasia y función renal estables 1 pérdida injerto (NCI, con CsA) y 2 exitus Sánchez-Fructuoso et al. SEN 11-10-2005. 9.00 h. Abstract 371

Alternativas a la inmunosupresión primaria con ACN en TR de novo 1.- Minimización de ACN, con dosis plena de antiproliferativos 2.- Suspensión protocolizada de ACN 3.- Inmunosupresión sin ACN Sin inducción, con Sirolimus + Aza o MMF + Esteroides (Kreis et al, Groth et al) Con antiIL2-SRL-MMF-Esteroides (Flechner et al) Con antiIL2 o Timo-MMF-Est en donante marginal (Oppenheimer et al) o TR doble (Cruzado et al) Con Alemtuzumab (Campath 1H)-SRL-Est (Knechtle et al) Con Belatacept (LEA29Y)-antiIL2-MMF-Est (Vincenti et al)

Sirolimus como tratamiento primario en Trasplante Renal de Novo SRL-Aza-Est vs CsA-Aza-Est (n=83) RA 41% vs 38% SRL-MMF-Est vs CsA-MMF-Est (n=78) RA 28% vs 18% Eficacia Buena supervivencia de paciente e injerto Incidencia elevada y similar de RA confirmado por biopsia Seguridad SRL: más hiperlipidemia, trombocitopenia, hipokaliemia, neumonía, HSV CsA: más hipertensión, temblor, hiperplasia gingival, CMV Mejor función renal con Sirolimus Groth CG et al, Transplantation 1999;67:1036-1042 Kreis H et al, Transplantation 2000;69:1252-1260 24

Inmunosupresión sin ACN en TR de novo: El ensayo de Flechner Grupo I (n=31): RA 7% Basiliximab + Esteroides + MMF 2g Sirolimus 15 mg 2d, luego 5 mg/d, (10-12 ng/ml 6 m, luego 5-10 ng/ml) Grupo II (n=30): RA 11% Basiliximab + Esteroides + MMF 2g CsA 6-8 mg/kg niveles 200-250 ng/ml Flechner et al, AJT 2004;4:1176-85

El ensayo de Flechner: AntiIL2-SRL-MMF-Est vs AntiIL2-CsA-MMF-Est Niveles de MPA a dosis similar de MMF (n=61) MPA (ng/mL) p<0.01 Dosis MMF a 12 m 1880 vs 1810 mg/día 1 m 3 m 6 m 9 m 12 m Flechner et al Transplantation 2002;74:1070-76

Inmunosupresión sin ACN en trasplante renal de donante marginal Timoglobulina-SRL*-MMF-Est (n=28, corazón parado) NTA 61%, RA 10%, Crs 1.7, superv. paciente 96%, injerto 89% Basiliximab-SRL*-MMF-Est (n=56, Cr>2 o >60a) NTA 18%, RA 24%, Crs 1.8, superv. paciente 96%, injerto 94% *Introducción de SRL día +5 (6 mg 3 días, 2 mg/d / 10-15 ng/ml) Alto porcentaje de conversión a ACN por diversos motivos (18% al año y 45% a los dos años) Oppenheimer et al. SEN 11-10-2005. 9,30 h. Abstract 303

Inmunosupresión sin ACN en trasplante renal doble (edad>60) Comparación entre pauta CsA-MMF-Est (n=36) y timoglobulina-SRL-MMF-Est (n=27) Edad del donante 72+5 vs 73+4 años. NTA, RA, Crs, FGc y supervivencias similares Más estenosis ureteral con CsA Más linfocele con SRL Cruzado et al. SEN 2005. Abstract 300

¿Qué dosis de MMF es necesaria en una pauta con SRL ¿Qué dosis de MMF es necesaria en una pauta con SRL? Efectos de MMF 1 g (n=100) vs 2 g /día (n=160) (%) p=0.01 p<0.01 p=NS p=0.05 RA Náuseas Diarrea Dolor Vómitos abdominal Flechner et al Transplantation 2005;79:926-934

Inmunosupresión sin ACN con agentes depletivos: buscando la tolerancia Inducción Manteni-miento RA (%) Conclusión Swanson et al, Lancet 2002 Timoglobulina (n=12) Sirolimus 25 RA y efectos adversos excesivos Grinyó et al, Transpl Int 2003 (n=30) MMF Esteroides 24 Efectos adversos por MMF 3 g/d Knechtle et al, AJT 2003 Alemtuzumab (n=40) 28 Exceso de RA humoral (17%)

“Sirolimus me da muchos problemas, produce muchos efectos adversos y es difícil de manejar”

Suspensión protocolizada de CsA en pacientes con CsA-SRL-Prednisona Niveles de Sirolimus

Evolución de la función retardada del injerto: Sirolimus comparado con otras pautas sin anticalcineurínicos Días hasta la última sesión de HD post-trasplante p=0.01 * Más hipersensibilizados McTaggart et al. Transplantation 2004; 78: 475-480

Complicaciones de la herida y sirolimus % Tac/SRL Tac/MMF p=NS p=0.014 p<0.001 SRL: OR 28.1 (p<0.001) SRL, por su efecto antiproliferativo e inhibidor de la angiogénesis, se ha relacionado con el desarrollo de complicaciones quirúrgicas en el postrasplante. MMF también se ha mostrado como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de complicaciones quirúrgicas (Humar et al. Transplantation 2001; 72: 1920-1923) Representación gráfica del desarrollo de complicaciones quirúrgicas en el postrasplante renal con tacrolimus combinado con MMF o con SRL. El porcentaje de pacientes con complicacions qx es significativamente superior con la combinación con SRL que con MMF en dos estudios retrospectivos (Tropmann y Valente). En ambos se mostraba que también la frecuencia de colecciones líquidas (linfoceles o seromas) era mayor con SRL. En el último de estos estudios se realiza un análisis multivariante en el que SRL se demuestra como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de complicaciones qx (OR 28.1) y de linfoceles/seromas (OR 10.5). En ambos estudios destaca la utilización de SRL con niveles objetivo elevados, entre 10 y 20 ng/ml), si bien Valente, no demuestra diferencia entre los niveles de SRL de los pacientes tratados con SRL que desarrollan complicaciones qx y los que no. Sin embargo, en un estudio prospectivo, randomizado (Ciancio), comparando ambos regímenes, pero con niveles objetivo de SRL más bajos (8 ng/ml), la tasa de complicaciones quirúrgicas y de colecciones líquidas no es significativamente superior con SRL, aunque sí hay una clara tendencia. Tac 5-8 SRL 10-20 Tac 8-12 SRL 15-20 Tac 8-10 SRL 8 Ciancio et al. Transplantation 2004; 77: 244 Tropmann et al Transplantation 2003; 76: 426 Valente et al. Am J Transplantation 2003; 3:1128

Kahan B et al, Transplantation 1999 Everolimus [40-(2-hidroxietil)-rapamicina] (n=24, >6m, CsA+PN, 1 dosis 0.75,2.5,7.5 mg x4 semanas) Día 1 Día 28 R=0.904 Vida media: 28+7 horas (SRL 60 horas) Tiempo para alcanzar el estado estacionario: 4 días (SRL 6 días) No requiere dosis de carga Administración junto CsA (SRL 4 horas postCsA) Kahan B et al, Transplantation 1999

Complicaciones de la herida y Everolimus (A2306-7, n=493, 2 años) 1.5 mg 3.0 mg (N=229) (N=264) Dehiscencia o problemas de cicatrización 11 (5%) 13 (5%) Pascual et al. Am J Transplant 2005;5(suppl11):A1010 Leone et al. Am J Transplant 2005;5(suppl11):A1011

Basiliximab + MMF 2g + Esteroides LEA29Y (Belatacept) no es inferior a CsA en prevención de RA en pauta cuádruple Ensayo de fase II aleatorio multicéntrico (n=218) Basiliximab + MMF 2g + Esteroides + Belatacept Belatacept CsA intensivo menos intensivo RA 6 m: 7% ns 6% ns 8% RA subclínico: 9% 20% 11% FG 12 m: 66.3 p=0.01 62.1 p=0.04 53.5 Vincenti F et al, NEJM 2005;353:770-781

Alternativas a la inmunosupresión primaria con ACN en mantenimiento 1. Adición de azatioprina (Pascual et al – en desuso) 2. Adición de MMF (G.Molina et al) 3. Minimización de ACN con MMF (Weir et al) 4. Cambio de CsA por MMF (Ducloux et al, Dudley et al) 5. Sustitución del ACN por inh.mTOR (Diekmann et al, Bumbea et al, Watson et al, Schena et al)

Adición de azatioprina en pacientes con CsA-P y disfunción crónica (n=9, sin cambio en CsA) Aza Pendiente = -0.14 ± 0.12 Pendiente = +0.04 ± 0.12 1/Crs media p<0.05 Meses - 6 - 3 0 +3 +6 +12 Pascual J et al. Transplantation 1991; 52: 276-279

Adición de MMF en pacientes con CsA-P y disfunción crónica (n=65, sin cambio en CsA) 100 75 50 25 MMF Pendiente = -0.0147 Pendiente = -0.0001 Filtrado Glomerular (ml/min) Meses -36 -24 -12 0 12 24 36 González Molina M et al. Transplantation 2004;77:215-220

Conversión a MMF en pacientes con CsA y NCI progresiva (Creeping Creatinine Study) Dudley et al. Transplantation 2005;79:466-475

Conversión a SRL por nefropatía crónica Revisión sistemática 3 ensayos aleatorios (n=119) Mejoría media a 6 meses en el CCr: 7.9 ml/min (p<0.0001) 17 estudios no aleatorios (n=692) Mejoría media a 12 meses en el CCr: 5.8 ml/min (p=0.02) Mejoría o estabilización a 12 meses en el 65% Aumento medio en el colesterol: 21.4 mg/dl (p<0.0001) Aumento medio en triglicéridos: 52.7 mg/dl (p<0.0001) Suspensión de SRL en el 14.8% (proteinuria, aftas) SON NECESARIOS ESTUDIOS ALEATORIOS MAS LARGO PLAZO Mulay et al. AJT 2005;5(suppl 11):A1199

Predicción de la respuesta beneficiosa a la conversión a SRL Diekmann et al (n=59, retrospectivo) Mejoría en la Crs y 1/Crs si proteinuria basal <800 mg/día (VPP 90%) Bumbea et al (n=43, retrospectivo) Mejoría en el CCr a 6 m post-conversión si: LDH al mes <560 UI/l Proteinuria basal 0 el día 0 Tratamiento con algún antihipertensivo el día 0 Watson et al (n=38, prospectivo aleatorio controlado) Correlación positiva entre FG basal y mejoría de FG al año (p=0.05) Diekmann et al. AJT 2004;4:1869-1875 Bumbea et al. NDT 2005 Epub Jun Watson et al. AJT 2005;5:2496-2503

Estudio aleatorio (2:1) y comparativo de la conversión de ACN a SRL (8-20 ng/ml, n=555) vs uso continuado de ACN (n=275) en TR (12 m) Ningún beneficio si FG basal <40 ml/min Mejoría en el FG si FG basal >40 ml/min, sin RA y con buena supervivencia El mayor beneficio de preservación de la función es si FG basal >60 ml/min Menor prevalencia de neoplasias (1.4 vs 5%, p<0.001) Introduction: Good afternoon. Despite excellent 1-year renal allograft survival rates that have been achieved in recent years with calcineurin inhibitor-based immunosuppression, long-term outcomes have only marginally improved during this time. NEXT SLIDE Congreso ATC 2005. Schena et al. AJT 2005;5(suppl 11):413 Congreso SEN 2005. Del Castillo et al. Abstract 282

Conversión a SRL: Efectos adversos SRL ACN (n=551) (n=273) p Fiebre 17.4 5.9 <0.001 Anemia 29.0 12.1 <0.001 Leucopenia 12.3 2.9 <0.001 Trombopenia 12.5 1.8 <0.001 Diarrea 35.0 20.4 <0.001 Hipercolesterolemia 34.7 8.1 <0.001 Hipertrigliceridemia 44.6 17.6 <0.001 Edema Periférico 25.2 10.3 <0.001 Albuminuria 16.3 8.8 0.003 Estomatitis 30.6 5.1 <0.001 This shows investigator-reported adverse events that occurred with a cumulative frequency of at least 10% through the first year, and are consistent with the previously described safety profile of sirolimus including myelosuppression, hyperlipidemia, diarrhea, and albuminuria. Stomatitis, for which screening was required at each protocol visit, was identified on one or more occasions in 30.6% of all SRL conversion patients through Week 52. NEXT SLIDE Congreso ATC 2005. Schena et al. AJT 2005;5(suppl 11):413 Congreso SEN 2005. Del Castillo et al. Abstract 282

Conversión a inhibidor de mTOR Indicaciones Nefropatía crónica del injerto / Nefrotoxicidad ACN Neoplasias malignas cutáneas o no cutáneas Síndrome hemolítico urémico Otras toxicidades de los ACN (?) Diabetes mellitus de novo post-trasplante Hipertensión arterial severa Neurotoxicidad Efectos cosméticos (hirsutismo)

Conversión a inhibidor de mTOR ¿Cómo hacerla? Paciente con CsA o Tacrolimus sin MPA: Cambio rápido: Adición de SRL o Everolimus y suspensión de CsA/Tac en 3-4 días si nivel >3, en siguientes días, subir hasta 8-10 ng/ml. Paciente con CsA o Tacrolimus + MPA: Cambio brusco: Sustitución CsA/Tacr por SRL o Everolimus (1.5-3 mg/d) en 12-24 horas, manteniendo MPA 1 / 0.72 gr al día (nivel mTOR 3-8 ng/ml)

Conversión a inhibidor de mTOR Limitaciones Escaso beneficio con: Crs elevada >2.5 - 3 mg/dl o CCr <35 ml/min Proteinuria >0.8-1 g/día* Atención a la seguridad: Nivel en sangre 3-10 ng/ml, sobre todo si MPA Frecuente necesidad de estatinas y/o EPO (60-70%) * Hipótesis: posibilidad de mantener dosis mínima de ACN si existe proteinuria