Tratamiento con Ciclofosfamida en nefritis lúpica: experiencia Málaga Congreso SEN, Málaga 11 de octubre de 2005

Nefritis lúpica La nefritis lúpica es la afectación visceral que aparece con más frecuencia en el curso del Lupus Eritematoso Sistémico. Constituye el elemento individual más representativo para establecer un pronóstico global de la enfermedad.

Nefritis lúpica En el Registro Español de Glomerulonefritis de la SEN, la nefropatía lúpica es la tercera causa de la patología renal biopsiada en España (11.7 % aprox.) y la primera de las causas secundarias, con una incidencia anual de 4.3 casos por millón de población. Rivera F. Kidney Internat. 66: 898-904, 2004

WHO morphologic classification of lupus nephritis (1982) I. Glomérulos normales a. Todas las técnicas normales b. Microscopía óptica normal pero depósitos con técnicas IF. II. Mesangial a. Depósitos mesangiales difusos b. Proliferación células y matriz mesangial III. Proliferativa focal a. Lesiones activas necrotizantes b. Lesiones activas y esclerosantes. c. Esclerosis IV. Proliferativa difusa a. Con lesiones segmentarias b. Con lesiones necrotizantes activas c. Lesiones activas y esclerosantes d. Esclerosis V. Membranosa a. Pura membranosa b. Con lesiones asociadas categoría II c. Asociada a lesiones categoría III d. Asociada a lesione categoría IV VI. Lesiones esclerosantes avanzadas

International Society of Nephrology/Renal Pathology Society 2003 classification of lupus nephritis. Kidney International. 65(2):521-530, February 2004 Clase I. Mínimal mesangial lupus nephritis. Optica normal. IF: depósitos Clase II. Mesangial proliferative lupus nephritis. Hipercelularidad mesangial, matriz mesangial expandida. Depósitos subendoteliales. Depósitos subepiteliales (IF o ME) Clase III. Focal lupus nephritis. Lesiones activas o inactivas focales en menos 50% glomérulos III (A) : Lesiones activas: Nefritis lupica proliferativa focal. III (A/C) : Lesiones activas y crónicas: Focal proliferativa y esclerosante. III (C) : Lesiones crónicas e inactivas. Clase IV. Diffuse lupus nephritis. Lesiones activas o inactivas en más del 50% glomérulos, con depósitos subendoteliales, con o sin alt. mesangiales. S: segmentaria cuando la lesion segmentaria afecta menos de la mitad del glomérulo. G: global, cuando se afecta más de la mitad del glomérulo. IV-S (A) : Lesiones proliferativas segmentarias y activas IV-G (A) : Lesiones proliferativas globales y activas. IV-S (A/C): Lesiones activas y crónicas, segmentarias, difusas, esclerosantes. IV-S (C) : Lesiones crónicas inactivas, segmentarias. IV-G (C) : Lesiones crónicas inactivas, esclerosis difusa. Clase V. Membranous lupus nephritis. Depósitos globales o segmentarios subepiteliales (MO, IF ME). Puede aparecer en combinación con clases III y IV. Clase VI. Advanced sclerosis lupus nephritis. Más del 90% de glomérulos globalmente esclerosados sin actividad.

Valor pronóstico índices agudeza y cronicidad en biopsias de nefritis lúpica Índices de Austin: Agudeza: Controversia Cronicidad: Valor Supervivencia renal a 10 años ≤ 1 100 % 2-3 68 % ≥4 32 %

Controversias con la nueva clasificación Najafi CC (Kidney Int. 59:2156-63, 2001) Mejor pronóstico para las formas de glomerulonefritis global difusa que en las segmentarias (Remisión 60 % vs 38 %). Esto sería por la importancia del grado y extensión de necrosis fibrinoide como factor clave en establecer en el pronóstico de la función renal. Mittal B (Am J Kid Dis. 44: 1050-1059, 2004) No encuentra diferencias en la evolución nefritis lúpica clase IV-G respecto clase IV-S. IV-S sería un estadio previo a IV-G (frecuentes transformaciones en repetidas biopsias).

Variables predictoras de evolución hacia IRC en pacientes con nefritis lúpica Al diagnóstico Tratados con P+CF Mayor proteinuria Crs no estable a las 4 sem. Filtrado glomerular descendido No alcanzar remisión Raza no caucasiana Recidivas IC > 4 Categoría Vc-d OMS Korbet SM. Am J Kid Dis 35:904-914, 2000

Tratamiento nefritis lúpica Consideraciones generales: No existe tratamiento definitivo o curativo. Objetivo común será reducir los síntomas y parar la evolución de la enfermedad. Se debe prestar especial atención a los efectos secundarios de los tratamientos.

Ante un nuevo paciente con nefritis lúpica severa ¿qué nos debe preocupar? Que viva. Que conserve la función renal. Que no tenga recidivas de la enfermedad. Que no sufra efectos indeseables por la medicación. Que alcance buena calidad y cantidad de vida. Que conserve la fertilidad.

Nefritis lúpica Planificación terapéutica Tratamiento de la fase aguda o inducción. Tratamiento de mantenimiento. Tratamiento de brotes de actividad.

Austin HA, Klippel JH, Balow JE, Le Riche NG, Steinberg AD, Plotz PH, Decker JL. Therapy of lupus nephritis: controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Engl. J Med. 314: 614-619, 1986.

Breve historia global de nuestros tratamientos inmunosupresores en nefritis lúpica severa  1980: P / CF oral / Aza / Plasmaféresis 1980 – 1991: P / CF iv (24 meses) 1991 - 2003: p / CF iv (6 m+4 tr) / Ciclosporina / MMF 2003  CF iv 4-6 m / MMF; Rituximab. Carlos Haya, Málaga

Pacientes estudiados Serie Málaga (1986-2003) H Pacientes estudiados Serie Málaga (1986-2003) H. Carlos Haya [Nefrología y Med. Interna] y H. Virgen de la Victoria [Nefrología] El tratamiento con ciclofosfamida intravenosa (CFiv) ha sido la primera opción terapéutica en pacientes con nefritis lúpica severa. Todos los pacientes con criterios clínicos de LES y que en la biopsia renal presentaran tipos encuadrables dentro de la glomerulonefritis proliferativa focal o difusa. (Tipos III, IV y V de la OMS ). El presente estudio incluye a 86 pacientes diagnosticados de nefritis lúpica severa y tratados con CF iv.

Pacientes y métodos Todos los pacientes con nefritis lúpica y biopsia tipos III, IV y V, recibieron el siguiente tratamiento: Grupo A: (1985-1991) 23 pacientes con la intención de administrar CFiv (0.75 g/m2) mensualmente durante 24 meses consecutivos. Grupo B: (1991-2003) 63 pacientes tratados con pulsos mensuales de CFiv (0.75 g/m2) durante 6 meses, ampliados, según respuesta, con bolus trimestrales hasta 18 meses. Todos fueron tratados con pautas idénticas de esteroides: tres pulsos de 500 mg de 6-metil prednisolona, cuando debutaron con insuficiencia renal aguda, síndrome nefrótico o sintomatología extrarrenal severa. Prednisona oral administrada siempre bajo un mismo esquema: 1 mg/Kg/dia con descenso progresivo para quedar en 20 mg/dia (aprox. según peso) a los seis meses.

Pacientes y métodos Grupo A Grupo B Años 1985 – 1991 1991 - 2003 Edad (años) 29.2 ± 10.3 28.3 ± 11.5 Sexo M / F 2 / 21 16 / 47 HTA (%) 65 % 47% Tratº IECAs / ARA-II 20% OMS III / IV / V 1 / 21 / 0 16 / 35 / 8 Índice agudeza 11.4 ± 2.7 9.0 ± 3.4 Índice de cronicidad 1.0 ± 1.1 1.1 ± 1.2 Total CF administrada 17.2±7.3 9.1±4.6 Años 1985 – 1991 1991 - 2003

Resultados más sobresalientes Basal 6 m 18 m 24 m Hb -Grupo A (g/dl) -Grupo B 9.6 ± 1.6 10.8 ± 2.1 12.0 ± 1.4 12.2 ± 1.4 12.4 ± 1.3 12.4 ± 1.5 12.7 ± 1.4 12.0 ± 1.5 Cr -Grupo A (mg/dl) -Grupo B 1.58± 0.91 1.42 ± 1.01 1.05 ± 0.62 1.00 ± 0.43 1.03 ± 0.88 1.00 ± 0.44 1.06 ± 0.78 1.00 ± 0.45 Proteinuria - Grupo A (g/dia) -Grupo B 6.9 ± 4.0 4.7 ± 3.5 1.9 ± 1.6 1.8 ± 2.0 0.9 ± 1.0 1.3 ± 1.8 1.7 ± 4.5 1.5 ± 2.3 C3 - Grupo A (mg/dl) -Grupo B 50 ± 21 53 ± 24 69 ± 18 85 ± 26 78 ± 17 88 ± 32 87 ± 35 84 ± 27 1/anti-DNA - Grupo A - Grupo B 164 ± 136 162 ± 153 22 ± 25 52 ± 77 23 ± 30 64 ± 99 27 ± 49 70 ± 115 Análisis de regresión lineal. 6, 18 y 24 respecto a Basal: p < 0.01; Intergrupos: p< NS

Efectos adversos Grupo A Grupo B _________________________________________________________ Infecciones severas: Virales (herpex zoster) 2 2 Bacterianas 3 3 (1 Tb) Neoplasias * 1 2 Menopausia prematura 7 4 Cistitis hemorrágica 0 0 Infección urinaria 4 10 Necrosis ósea avascular 7 7 * Mama, linfoma, útero

Número de episodios de recidivas de nefritis lúpica y tiempo de aparición tras finalizar pulsos de CF iv. Nº recidivas Nº Pacientes Antes de 2 años Entre 2 y 5 años Más de 5 años Grupo A 10 (52,6 %) 7 (36,8 %) 2 (10,5 %) Grupo B 20 (64,5 %) 14 (45,1 %) 4 (12,9 %)

Estudio Málaga Supervivencia pacientes Grupo B Grupo A Log Rank= 0,97 (NS)

Estudio Málaga Supervivencia función renal Grupo A Grupo B

Situación actual (n=86) 54 6 10 3 4 9 Pacientes GFR (Normal – menos doble b) 54 IRC (Crs más del doble b) 6 HD 10 Tx 3 Perdidos 4 Exitus 9

Eficacia de la CFiv en el tratamiento de pacientes con nefritis lúpica severa. Experiencia Málaga Que viva. Que conserve la función renal Que no tenga recidivas de la enfermedad. Que no sufra efectos indeseables por la medicación. Que alcance buena calidad y cantidad de vida. Que conserve la fertilidad.

CF iv en nefritis lúpica severa ¿llega su final? Discrepancias por muestra tratada (gravedad, edad, raza, etnia, nivel socioeconómico). Controversias entre resultados. Principalmente respecto a tolerancia, efectos adversos y frecuencia de recidivas. Incertidumbre ante las posibilidades de otras alternativas “nuevas” respecto a lo que va relativamente bien de forma rutinaria. Confusión ante conclusiones estudios similares. ¿Lógica comercial?.

MMF en Nefritis lúpica El ácido micofenólico, metabolito activo del MMF: Bloquea la síntesis de novo de purinas y la proliferación de monocitos y linfocitos T y B activados. Disminuye la glicosilación de moléculas de adhesión y la migración leucocitaria a zonas de inflamación. Es un inmunosupresor de acción reversible que inhibe la formación de anticuerpos desde linfocitos B activados. Ha demostrado que inhibe la proliferación y la producción de matriz mesangial inducida por FCS o TGF-ß. (Kidney Int. 62: 857-867, 2002)

(NZBxW)F1 híbrido, ratones género femenino MMF limita el daño renal y prolonga la vida en ratones con lupus autoinmune Corna et al. Kidney Int 1997. (NZBxW)F1 híbrido, ratones género femenino MMF 60 mg/kg oral - empezando a 3 meses de edad P=0.02 Meses

MMF disminuye la producción de anti-DNA en ratones con lupus autoinmune (NZBxW)F1 híbrido género femenino MMF 60 mg/kg p.o. - empezando a los 3 meses de edad 80 * * 60 * p < 0.01 vs vehiculo Suero anti-DNA (U/mL) 40 20 Basal Vehículo MMF 8 meses de edad Corna et al. Kidney Int 1997.

MMF en Nefritis lúpica humana Observaciones iniciales no-controladas Autor Año Nº Motivo Resultados Dooley 1999 12 Recidivas o resistencia Menor proteinuria y mejor GFR Li 23 Resistencia P+CF Kingdon 2001 13 Recidivas Karim 2002 Empeoramiento GFR Alicante (España) 7 3 RC + 4 RP Málaga (España) 2005 15 9 RC + 5 RP + 1 NR

CF + MMF en Nefritis lúpica Estudios controlados Experiencia asiática (Chan NEJM 343: 1156, 2000). [Inducción] Experiencia americana (Ginzler E. Arthritis Rheum. 48 (suppl.): S647, 2003. [Inducción] (Contreras G. NEJM 350: 971, 2004). [Mantenimiento] Experiencia europea (Houssiau F. Estudio MAINTAIN). [Mantenimiento con MMF / AZA tras tres meses de CFiv a dosis bajas].

Ciclofosfamida i.v. en nefritis lúpica Consideraciones finales El tratamiento de pacientes con nefritis lúpica severa con pulsos de CFiv y dosis moderadas de esteroides es eficaz. La pauta más reciente, de seis meses consecutivos de CFiv, y dosis trimestrales segun respuesta, ha conseguido buenas supervivencias y de función renal. La posibilidad de combinar o alternar otros tratamientos como MMF deberá ser contemplada si evidencian eficacia como la CFiv y menores efectos secundarios.