ANÁLISIS DE LA BASE DE DATOS MOST DOSIS BAJAS DE CICLOSPORINA A 1 AÑO SE ASOCIAN CON MEJOR FUNCIÓN DEL INJERTO A 5 AÑOS: ANÁLISIS DE LA BASE DE DATOS MOST La doctora Fernandez no ha podido asistir al congreso, así que a última hora me he encargado de presentar esta comunicación perteneciente al grupo MOST, bien conocido por todos vosotros. G. Fernández, R. Solà, J. Sánchez-Plumed, J. Ortuño, D. del Castillo, M.A. Gentil*, M. Salvadori por el Grupo de Estudio Neoral-MOST * Hospital Virgen del Rocío, Sevilla.

ANTECEDENTES TASAS DE SUPERVIVENCIA DE INJERTO SEGÚN DOSIS DE CsA 1 AÑO POST-TRASPLANTE El punto de partida es un amplio estudio hecho por el CTS en el que la dosificación de CsA entre 3 y 6 mg/Kg se asociaba a SV del injerto sugnificativamente mejores a los 10 años, con peores resultados por encima de 6 y sobre todo por debajo de 2. Estudio retrospectivo del CTS de Opelz (33.000 pac entre 1985-1998) que solo recibían CsA con esteroides y en un 57% AZA. La SV a 10 años era sign. mejor si la dosis de CsA al 1º año era mayor de 3 mg/K, con los peores resultados para <2 y >6 (esto ultimo no ocurria en <20 años y RT o PRA>50%). Esto se cumplia para los distintos grupos de edad, (aunque >6 iba muy mal en receptores de >50), distintas zonas geográficas y con buena funcion al año (Cr<130 mmol) o no. Así la dosis debería mantenerse en un rango de 3-6 mg/Kg, independiente de niveles y de la función al año. Opelz et al. CTS Data,Transplantation, 2001

CREATININA A LOS 5 AÑOS SEGÚN DOSIS DE CsA 1 AÑO POST-TRASPLANTE La dosis al 1º año no influia en la HTA en los siguientes años y según él tampoco en la función a los 5 años hasta la dosis de >6 mg/Kg, aunque viendo la figura uno diría que la tendencia a disminuir la proporción de casos con función óptima empieza ya por encima de 3. Opelz et al. CTS Data,Transplantation, 2001

NEFROTOXICIDAD DE CsA SEGÚN DOSIS Y AÑOS POST-TRASPLANTE Sin embargo en un trabajo más reciente basado en un seguimiento prospectivo por biopsias, Nankivell encuentra que la toxicidad crónica por ciclosporina definida histológicamente se asociaba a dosis más altas a lo largo de toda la evolución. Nankivell BJ et al. Transplantation,2004

- mejoras en la biodisponibilidad de la microemulsión ANTECEDENTES Dosis de CsA por debajo de 3 mg/kg a un año se asociaron a un riesgo elevado de pérdida del injerto (periodo 1985- 1998) (Opelz et al. 2001) Sin embargo (hipótesis) dosis menores de CsA podrían asociarse actualmente a mejores resultados, debido a: - mejoras en la biodisponibilidad de la microemulsión - mayor eficacia de la medicación concomitante (MMF y otros) Por tanto al trabajo previo de que dosis bajas de CsA se asociaban a un riesgo elevado de pérdida del injerto, se opone la hipótesis de dosis menores de CsA podrían asociarse actualmente a mejores resultados, explicándolo por una mayor biodisponibilidad dela microemulsión con mayor toxicidad o, más probablemente por una mayor eficacia de la medicación concomitante.

OBJETIVOS El presente análisis pretende valorar el efecto de la dosis de ciclosporina microemulsión (CsA-ME) a 1 año sobre la función renal del aloinjerto a 5 años, teniendo en cuenta la influencia de la función renal a 1 año y otros parámetros relevantes. Leer

DISEÑO ESTUDIO Y MÉTODOS MOST es un estudio observacional, internacional y prospectivo - Participaron 151 unidades de trasplante renal en 38 países Incluye 2.889 pacientes con datos completos de seguimiento a 5 años Inclusión Pacientes de trasplante renal de novo o en mantenimiento Con régimen inmunosupresor basado en ciclosporina para microe-mulsión (CsA-ME) bajo condiciones de práctica clínica, en el momento de inclusión en el estudio y durante el seguimiento Datos prospectivos de 2-5 años complementados con datos retrospec-tivos en los pacientes en mantenimiento De la base del estudio MOST se han analizado 2889 casos que tenían datos completos de seguimiento a 5 años, que recibieron CSA-ME en el momento de inclusión y posteriormente, incluyendo tanto pacientes de novo como casos en mantenimiento en los que se recogió parte de información retrospectiva. La tasa de filtración glomerular se estimó según la fórmula de Cockroft-Gault y el análisis estadístico por análisis de la covarianza. Función del injerto evaluada por la tasa de filtración glomerular (TFG) Crockcroft-Gault. Análisis de la covarianza (ANCOVA) para evaluar si los diferentes parámetros afectaban de forma relevante la TFG a 5 años, utilizando la TFG a 1 año como covariable. Se valoró el riesgo relativo (RR) de los principales factores para presentar una TFG < 65 ml/min a los 5 años.

N° pacientes con la condición N° pacientes sin la condición DGF RESULTADOS PREVALENCIA DE FACTORES DE RIESGO QUE INFLUYERON EN LA FUNCIÓN RENAL A LOS 5 AÑOS FACTORES N° pacientes con la condición N° pacientes sin la condición DGF 449 (18%) 2086 (82%) Edad donante >60 años 298 (12%) 2237 (88%) Donante cadáver 2036 (80%) 499 (20%) Rechazo agudo 554 (22%) 1981 (78%) Injerto previo 270 (11%) 2265 (89%) Edad receptor >60 años 322 (13%) 2213 (87%) Dosis CsA-ME > 3mg/Kg 1459 (58%) 1076 (42%) Estudiamos una serie de factores de reconocida influencia en la evolución del trasplante y que estaban presentes en las proporciones que exponemos en esta tabla ........ Añadiendo el factor dosis de CsA-ME al primer año superior a 3 mg/Kg

Rechazo agudo durante el 1er año TX Injerto previo 0,004 ANÁLISIS DE LA TFG A LOS 5 AÑOS INCLUYENDO DOSIS DE CsA-ME A 1 AÑO COMO FACTOR. FACTORES valor p DGF <0,001 Edad donante >60 años Donante cadáver Rechazo agudo durante el 1er año TX Injerto previo 0,004 Incompatibilidad HLA 0,207 Edad receptor >60 años Exposición a CsA-Me a 1 año post-TX >3 mg/Kg En el análisis de la varianza multivariable todos estos factores ejercieron una influencia significativa en la TFG a los 5 años, a excepción de la compatibilidad HLA

Edad donante (>60 años) 5,11 (3,50-7,48) Donante cadáver ANÁLISIS DE LOS FACTORES CLAVE QUE DETERMINAN TFG < 65 ML/MIN A LOS 5 AÑOS FACTORES RR 95%IC valor p DGF 1,49 (1,22-1,80) <0,001 Edad donante (>60 años) 5,11 (3,50-7,48) Donante cadáver 1,09 (1,04-1,14) Rechazo agudo durante 1er año 1,20 (1,02-1,40) 0,025 Injerto previo 1,33 (1,04-1,71) 0,023 Incompatibilidad HLA 1,06 (0,93-1,19) 0,392 Edad receptor (<60 años) 2,50 (1,90-3,30) Exposición a CsA-ME >3 mg/Kg a 1año post-TX 1,15 (1,07-1,24) Si calculamos el riesgo relativo de presentar una TFG menor de 65 ml/min a los 5 años, el factor más importante es claramente la edad del donante. Las dosis altas determinaban un riesgo de magnitud similar al donante cadáver o el rechazo agudo.

ANÁLISIS DE LA TFG A 5 AÑOS INCLUYENDO LA DOSIS DE CsA-ME A 1 AÑO COMO FACTOR Y LA TFG A 1 AÑO COMO COVARIABLE FACTORES valor p TFG a 1 año 0,0001 DGF 0,032 Edad donante >60 años <0,001 Donante cadáver 0,328 Rechazo agudo durante el 1er año TX 0,565 Injerto previo 0,020 Incompatibilidad HLA 0,013 Edad receptor >60 0,080 Exposición a CsA-ME a 1 año post-TX >3 mg/Kg Si introducimos como covariable la TFG al primer año, vemos que esta variable tiene un efecto muy significativo en la determinación del modelo. El donante cadáver, el rechazo agudo y la edad del receptor pierden significación lo que podría interpretarse como si su influencia se expresara en la función al primer año. En cambio se revela como factor influyente la cpompatibilidad HLA. (Se observaron interacciones para TFG con compatibilidad HLA y para Dosis de Neoral con rechazo agudo durante el primer año, es decir, beneficios más notables con la dosis baja de Neoral en pacientes después de un rechazo agudo  no decir).

TFG A 5 AÑOS: RELACIÓN CON ALGUNAS VARIABLES - + <60 >60 cad <3mg p=0.032 p<0.001 p=ns vi (La TFG observada fue de 63 ± 20 ml a 1 año y de 59 ± 22 ml a 5 años.)) En esta diapositiva se puede ver la repercusión de varios factores sobre la TFG a los 5 años. Destaca la edad del donante y a la derecha el recibir al año una dosis por encima o por debajo de 3 mg/Kg

TFG EN EL TIEMPO SEGÚN DOSIS CsA-ME A 1 AÑO La dosis de CsA a 1 año tuvo un efecto significativo en cada uno de los momentos analizados. P<0.001 P=0.002 P=0.008 P=0.036 Finalmente, utilizando un modelo de Wilcoxon, se comparó la TFG según la dosis de CsA en los distintos años a partir del primero y en todos la función fue significativamente mejor con dosis más bajas.

CONCLUSIONES En comparación con dosis más altas de ciclosporina, una dosis < 3 mg/kg a 1 año se asocia con una mejor conservación de la función renal del aloinjerto a 5 años. Otros factores significativos son la TFG a 1 año, la edad del donante, y en menor medida, el injerto previo, la incompatibilidad HLA y la función retardada del injerto. Leer