INTEGRACIÓN Y CONTROL DE LOS PROCESOS METABOLICOS Papel regulador del ATP. Requerimientos de poder reductor. Compartimentalización enzimática. Niveles enzimáticos: Enzimas inducibles. Centros de control de la principales vías metabólicas: Glicolítica, Ciclo de Krebs, Pentosa fosfato, Gluconeogénesis, Glucógenolisis, Glucogenogénesis, lipogénesis, lipólisis. Conexiones claves: glucosa-6-fosfato, piruvato y acetil CoA. Perfil metabólico de los órganos más importantes: CEREBRO MÚSCULO, TEJIDO ADIPOSO, HÍGADO Ciclo Ayuno-Alimentación: Adaptaciones metabólicas. Estado absortivo. Estado postabsortivo. Ayuno prolongado. Otras adaptaciones metabólicas (carrera corta, maratón).

EL METABOLISMO POSEE UNA ESTRUCTURA COHERENTE Y CON ASPECTOS COMUNES, AÚN CON LA GRAN CANTIDAD DE REACCIONES QUE SE PRODUCEN EN LOS ORGANISMOS VIVOS. GRAN NUMERO DE REACCIONES  POCAS CLASES DE REACCIONES  CON MECANISMOS DE REGULACION SIMILARES LAS VIAS METABÓLICAS ESTAN INTERRELACIONADAS ASEGURANDO ASÍ UN COMPORTAMIENTO FUNCIONAL, UNITARIO DEL ORGANISMO. COMPUESTOS DE MUY DISTINTO ORIGEN Y NATURALEZA PUEDEN LLEGAR A FORMAR LOS MISMOS METABOLITOS Y ALCANZAR IGUAL DESTINO. TAMBIEN A PARTIR DEL MISMO COMPUESTO PUEDEN ORIGINARSE SUSTANCIAS MUY DIVERSAS.

EJEMPLO GENERAL DE CONVERGENCIA

PARA QUE TODO FUNCIONE ARMÓNICAMENTE  EL ORGANISMO POSEE DISPOSITIVOS DE CONTROL  ASI SE ASEGURA QUE EL FLUJO METABÓLICO SE REALICE EN LA DIRECCIÓN Y CANTIDAD ADECUADA  ESTO ES LO QUE SE DENOMINA  REGULACIÓN METABÓLICA LA ESTRATEGIA BÁSICA DEL METABOLISMO ES OBTENER: ENERGÍA Y PODER REDUCTOR DESDE EL ENTORNO LOS PRECURSORES FUNDAMENTALES PARA LA BIOSÍNTESIS DE SUS MACROMOLÉCULAS

«EL ATP ES LA UNIDAD BIOLÓGICA UNIVERSAL DE ENERGÍA» EL GRAN POTENCIAL PARA TRANSFERIR ENLACES FOSFATO DE ALTA ENERGÍA CAPACITA AL ATP PARA SER UTILIZADO PARA DISTINTOS TIPOS DE ENERGÍA: - CONTRACCIÓN MUSCULAR - TRANSPORTE ACTIVO -AMPLIFICACION DE SEÑALES - BIOSÍNTESIS

PAPEL REGULADOR DEL ATP SE GENERA POR LA OXIDACIÓN DE COMBUSTIBLES Glucógeno Grasas Proteínas Acidos Nucleicos Purinas y Pirimidinas Aminoácidos Glucosa-6-P Ácidos Grasos NH3 Ciclo Urea Acetil-CoA CICLO DE KREBS + Vías que consumen energía (Biosíntesis) ATP - Procesos generadores de energía (Degradación)

NADH Y FADH2 transfieren su poder reductor a la cadena respiratoria, para finalmente dar ATP por fosforilación oxidativa LA GLICÓLISIS ANAERÓBICA genera solamente ATP NADPH es el principal dador de electrones para las BIOSÍNTESIS reductoras La VÍA DE LAS PENTOSAS suministra el NADPH necesario

LAS VIAS METABÓLICAS QUE GENERAN ATP Y NADPH LAS BIOMOLÉCULAS SE CONTRUYEN A PARTIR DE UNA SERIE RELATIVAMENTE PEQUEÑA DE PRECURSORES LAS VIAS METABÓLICAS QUE GENERAN ATP Y NADPH PRODUCEN TAMBIEN PRECURSORES PARA LA BIOSÍNTESIS DE MOLÉCULAS MAS COMPLEJAS. POR EJEMPLO: FOSFATO DE DIHIDROXIACETONA  GLICÓLISIS  GLICEROL  TG SUCCINIL.COA  CK  PORFIRINAS (HEM) R-5P + NADPH  NUCLEÓTIDOS

LAS VIAS BIOSINTÉTICAS Y DEGRADATIVAS SON CASI SIEMPRE DIFERENTES  SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN  ACIDOS GRASOS GLUCÓGENO ESTO POSIBILITA QUE AMBOS MECANISMOS SEAN TERMODINÁMICAMENTE FAVORABLES. UNA BIOSÍNTESIS SE HACE EXERGÓNICA CUANDO SE ACOPLA LA HIDRÓLISIS DE ATP PIRUVATO  GLUCOSA  GLUCONEOGÉNESIS  +++ CONSUMO DE ATP GLUCOSA  PIRUVATO  GLUCÓLISIS  ----- CONSUMO DE ATP

REGULACION METABOLICA [SUSTRATO] MODULADORES ALOSTERICOS MODIFICACION COVALENTE ACTIVIDAD (RÁPIDA) REGULACION DE ENZIMAS VELOCIDAD DE SÍNTESIS TRANSCRIPCION TRADUCCION VELOCIDAD DE DEGRADACIÓN LOS NIVELES DE ENZIMAS (LENTA) ESPECIALIZACIONES METABÓLICAS DE LOS ÓRGANOS CITOSOL COMPARTIMENTALIZACION MITOCONDRIA

INTEGRACION METABOLICA Citosol Glicólisis Vía de las pentosas fosfato Síntesis de ácidos grasos Matriz mitocondrial Ciclo del ácido cítrico Fosforilación oxidativa b-oxidación de los ácidos grasos Formación de cuerpos cetónicos Interrelación entre ambos compartimientos Gluconeogénesis Síntesis de la urea

ENCRUCIJADAS METABOLICAS GLUCOSA-6-P PIRUVATO ACETIL-CoA GLUCONEOGENESIS GLUCOGENOLISIS GLUCOSA SANGUINEA Hígado GLUCOSA-6-FOSFATO VIA DE LAS PENTOSAS GLUCOGENOGENESIS VIA GLICOLITICA

Destinos de PIRUVATO y de ACETIL-CoA Otros monosacáridos Glucosa-6-fosfato Lactato PIRUVATO C.K. Alanina CO2 Oxalacetato CO2 Biosíntesis Acidos grasos ACETIL-CoA 3-Hidroxi-3metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) Degradación Ciclo Krebs Aminoácidos cetogénicos Cuerpos cetónicos Colesterol CO2

Aac glucogénicos Alanina Transaminación Lactato Aac cetogénicos VIA FINAL COMÚN Aac cetogénicos CONVERGENCIA METABÓLICA

PERFILES METABÓLICOS DE LOS ÓRGANOS MAS IMPORTANTES CADA TEJIDO Y CADA ÓRGANO TIENE UNA FUNCIÓN ESPECIALIZADA QUE SE PONE DE MANIFIESTO EN SU ACTIVIDAD METABÓLICA. TEJIDO MUSCULAR  UTILIZA ENERGÍA METABÓLICA PARA PRODUCIR MOVIMIENTO. TEJIDO ADIPOSO  ALMACENA Y LIBERA GRASAS  USADAS COMO COMBUSTIBLE CEREBRO  BOMBEA IONES PARA PRODUCIR SEÑALES ELÉCTRICAS. HÍGADO  PAPEL CENTRAL  PROCESA Y DISTRIBUYE METABOLITOS A LOS OTROS ÓRGANOS A TRAVÉS DE LA SANGRE.

Metabolismo de los monosacaridos en el Hígado Precursores de Glucosa  lactato y alanina de músculo, glicerol del TA y aac. glucogénicos de la dieta Glucógeno Regulación del metabolismo lipídico  VLDL Glucosa DIETA R.Pentosas Glucosa-6-P Glucosa-6-fosfatasa Glucogenolisis Glucosa en Sangre V. Glicolítica Activación de Adenilato Ciclasa PIRUVATO Síntesis de Acidos grasos C. de Krebs Acetil-CoA

Metabolismo de los Ácidos Grasos en el HÍGADO Lipoproteínas plasmáticas Lípidos hepáticos Es ter i f DIETA Acidos grasos Acidos grasos libres en la sangre NADH, FADH2 b-oxidación Tejido Adiposo ACETIL-CoA HMG-CoA CO2 Ciclo del acido citrico ATP + H2O Colesterol Cuerpos cetónicos Ayuno

Metabolismo de los Aminoácidos en el Hígado El hígado prefiere como combustible los cetoácidos derivados de la degradación de aac. antes que la glucosa Nucleótidos Hormonas Porfirinas Proteinas hepáticas Proteínas plasmáticas Proteínas tisulares Aminoácidos DIETA Aminoácidos en el hígado Aminoácidos en sangre Aminoácidos Proteínas musculares DEGRADACION NH3 Urea Glucógeno en el músculo PIRUVATO Glucosa CICLO KREBS ATP Acidos grasos Lipidos Acetil-CoA

Metabolismo en el Músculo Sin Glu-6-fosfatasa No hay gluconeogénesis Glucogeno muscular Actividad ligera o reposo Lactato Hígado Ciclo de Cori Glucosa en sangre Ácidos grasos Cuerpos cetónicos CO2 Combustible de reserva Fosfocreatina ATP Creatina Combustibles ADP+Pi ATP Actividad intensa (Carrera 100 mts) Maratón: (2hs)  ATP de AG Glucagón/insulina  + AG de TA  ahorro de glucosa Contracción muscular - CICLO DE CORI - CICLO GLU-ALA Hígado Glicólisis anaeróbica >>> C. Krebs Para sacar NH3 Para Actividad media (1000 mts)  ATP de fosfosrilación oxidativa

Síntesis y degradación de triglicéridos en TEJIDO ADIPOSO Glucosa (Del hígado) Insulina VLDL - QM Lipogénesis El nivel de glucosa en las células adiposas es el factor que determina la liberación de AG al plasma GLUCOSA Acidos grasos Glucosa + LPL - LHS GLICEROL-3-P Glicerol- 3-fosfato Acil-CoA grasos TRIGLICERIDOS TRIGLICERIDOS Lipólisis activada por LHS y Glucagón Acidos grasos Glicerol HIGADO Glicerol Complejos ácido graso-albúmina

Fuentes de energía en Cerebro En estado de reposo utiliza el 60% de la glucosa total consumida por el organismo. Los AG no atraviesan la barrera hematoencefálica, circulan por sangre unidos a albúmina  no sirven de combustible. Ayuno prolongado CO2 Cuerpos cetónicos 120g de Glu/día Glucosa ADP+Pi ATP Dieta normal Combustible - Transporte electrónico Por la Na+ K+ ATPasa - Metabolismo celular

PERFILES METABÓLICOS DE LOS ÓRGANOS MÁS IMPORTANTES

(-) (+) Adrenalina y Noradrenalina degradan glucógeno  mayor actividad sobre músculo

ESTADOS DE HOMEOSTASIA DE LA GLUCOSA Control Hormonal Estado Principales combustibles usados Curso temporal POSTPRANDIAL 0 – 4 hs INSULINA La mayoría de los tejidos utiliza GLUCOSA captación glucosa por tejidos periféricos glucógeno, TG, síntesis proteínas CEREBRO: GLUCOSA MUSCULO HIGADO ACIDOS GRASOS AYUNO 4 – 12 hs GLUCAGON Y ADREN. Se estimula la glucogenolisis hepática y TG GLUCAGON Y ADREN. CEREBRO: GLUCOSA y algunos C.CETÓNICOS MUSCULO: AC. GRASOS. y algunos C.CETONICOS INANICION (a) 12 hs – 16 días Hidrólisis TG y Cetogénesis CORTISOL Degradación de proteína muscular (aac p/gluconeogénesis) CEREBRO: utiliza >C.CETONICOS < GLUCOSA MUSCULO: solo AC. GRASOS INANICION (b) > 16 días GLUCAGON Y ADREN.

Utilización de combustibles en estado de nutrición

Cinética de combustibles en ayuno temprano

Glutaminólisis

Carreras de larga distancia Maratón Glucagón, A y NA glucemia  glucagón/ insulina Ciclo de Cori Carreras de velocidad Corta distancia E Glucólisis anaeróbica ATP almacenado Creatina fosfato

Almacenamiento, movilización y uso de combustibles en distintos tejidos y en diferentes situaciones