Sistemas de Amplificación de la Respuesta Inmune M . Paz 2011

RESPUESTA INFLAMATORIA La inflamación es una reacción vascular de los tejidos que tiene como finalidad eliminar los agentes y a los tejidos lesionados. Finaliza con la reparación.

RESPUESTA INFLAMATORIA Es una reacción compleja Se activan numerosos sistemas enzimáticos del plasma Intervienen numerosos sistemas de traducción de la señal. Se expresan genes que codifican proteínas. Hay múltiples interacciones moleculares entre las células.

INFLAMACIÓN: Activación de sistemas enzimáticos del plasma Sistema de CININAS Sistema de COAGULACIÓN Y FIBRINÓLISIS Sistema de COMPLEMENTO

Respuesta Inflamatoria

CASCADA DE CININAS Sistema de péptidos de bajo peso molecular derivados de los precursores plasmáticos, mediante una división proteolítica. El sistema es activado por una de las proteínas de la coagulación: Factor de Hageman Bradicinina Potente inductor de la vasodilatación. Aumenta la permeabilidad vascular. Induce el DOLOR.

CASCADA DE CININAS El sistema de generación de cininas es el segundo en importancia formadora de mediadores en la sangre. Consiste en una serie de pasos enzimáticos con amplificación progresiva de las moléculas participantes. Se inicia con la activación del FH: Vidrio, caolín, colágeno, membrana basal, cartílago, cristales de urato, tripsina, plasmina y endotoxinas bacterianas. Efectos de la activación de FH Inicia la coagulación Inicia el sistema fibrinolítico Activador de la precalicreína (fragmento de FH).

CASCADA DE CININAS Componentes: Factor de Hageman (FH) Factor XI de coagulación Precalicreínas Cininógeno de alto PM Calicreínas Bradicininas

ACTIVIDAD DE CININAS Bradicinina: Efectos: Péptido de 9 aa, que actúa con receptores B-1 y B-2 presentes en varios tipos celulares (endotelio vascular, músculo liso, células nerviosas y células de recubrimiento sinovial). Efectos: Incremento de la permeabilidad vascular, vasodilatación, dolor, hipotensión, Contracción de músculo liso, hiperalgia, Activación de fosfolipasa A2 con activación subsecuente del metabolismo del ácido araquidónico celular. Liberación de citocinas Homeostasis de la presión arterial y flujo de plasma renal

ACTIVACION DE CININAS Amplificación y regulación de la generación de cininas Inhibidores plasmáticos de la generación de cininas Cininasas: - cininasa I (Enz. Convertidora de la angiotensina) - aminopeptidasa P - carboxipeptidasa N INMUNOPATOLOGÍA DE CININAS Presentes en secreciones durante rinitis e inflamación nasal viral Contribuye al asma por contracción del músculo liso Produce el dolor intenso en pancreatitis y sinovitis Formación del angioedema

SISTEMA DE COAGULACIÓN Es responsable de la activación del fibrinógeno para formar fibrina. La fibrina en el exudado estimula la activación del sistema trombolítico o fibrinolítico, formando productos de degradación de fibrina. Estos actúan como factores quimiotácticos y aumentan la permeabilidad vascular. Activan el complemento y las cininas.

SISTEMA DE COAGULACION Se activa como respuesta a estímulos de daño tisular y lleva a la formación de tapones plaquetarios y agregados de proteína insolubles (fibrina). Simultáneamente se activa un sistema regulador del proceso que es limitante y facilita la restauración tisular (sistema fibrinolítico). PRODUCTOS ACTIVOS Factor Hageman (XII) y fragmentos: Participación en el sistema de cininas. Trombina: Actúa sobre el fibrinógeno y libera fibrinopéptidos que manifiestan su actividad aumentando la permeabilidad vascular y quimiotaxis de PMN. Productos de degradación de la fibrina: Producidos por acción de la plasmina sobre la fibrina y tiene actividad quimiotáctica sobre PMN.

Cascada de la coagulación Vía intrínseca Vía extrínseca XII XIIa XI XIa FACTOR TISULAR VIIIa VIII VIIa IX IXa Ca+2 FL Ca+2 Complejo protrombinasa X Xa Ca+2 Va V II IIa XIIIa XIII I Ia Coágulo estable de fibrina

Factores de la coagulación

Sistema de Complemento Sistema funcional de unas 30 proteínas del suero, que interaccionan entre sí de modo regulado formando una cascada enzimática, permitiendo una amplificación de la respuesta humoral. Su activación y fijación a microorganismos constituye un importante mecanismo efector del sistema inmune, facilitando la eliminación del antígeno y generando una respuesta inflamatoria.

Funciones Lisis del microorganis-mo o célula "blanco" Opsonización, con la consiguiente mejora de la fagocitosis y destrucción Genera fragmentos peptídicos difusibles que provocan incremento de la quimiotaxis sobre los fagocitos (anafilotoxinas) en la regulación de la respuesta inflamatoria. Amplificación de la respuesta humoral específica Regulación de la actividad biológica celular: activa, promueve su división y aumenta "capacidad inmunogénica" Eliminación de los inmunocomplejos.

Activación del complemento: Vías clásica, de las lectinas y alterna

las tres comparten la ruta lítica o CAM Rutas del Complemento la ruta clásica conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de su interacción con inmunocomplejos. La ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o inespecífica, interaccionando directamente con la superficie del microorganismo. La ruta de las lectinas es una especie de variante de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad natural. las tres comparten la ruta lítica o CAM

ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO formación de una C3-convertasa, capaz de convertir catalíticamente el componente C3 en C3b y C3a. en la ruta clásica (y de las lectinas) la C3-convertasa es el complejo activo C4b2a; en la ruta alternativa, la C3-convertasa es el complejo activo C3bBb.

Componentes de la vía clásica y lectinas

Generación de C3 convertasa

Generación de C3 convertasa

Generación de C3 convertasa

Generación de C3 convertasa

Generación de C3 convertasa

Generación de C3 convertasa

Generación de C3 convertasa

Generación de C3 convertasa

Generación de C3 convertasa C4b2a es C3 convertasa

Generación de C5 convertasa

Generación de C5 convertasa

Generación de C5 convertasa C4b2a3b es C5 convertasa que conduce al CAM

Componentes de la Vía lítica

Activación de la vía lítica

Activación de la vía lítica

Activación de la vía lítica

Activación de la vía lítica

Ensamble del complejo lítico (CAM)

Ensamble del complejo lítico (CAM)

Ensamble del complejo lítico (CAM)

Inserción del complejo a la membrana

Inserción del complejo a la membrana

Inserción del complejo a la membrana

Inserción del complejo a la membrana

Inserción del complejo a la membrana

Sistema de complemento: Vía Clásica

VIA ALTERNA El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza en agua, dando una forma activada llamada C3i. El C3i actúa ahora como sitio de unión para el factor B, generando el complejo C3iB, sobre el que actúa el factor D, que rompe el B unido para generar Ba y el complejo C3iBb: C-3 convertasa en fase fluida. Como tal, escinde el C3 en C3a y C3b*. Pero como este C3b* está en fase fluida, la mayor parte de él se hidroliza por agua y se inactiva. Si por casualidad alguna molécula de C3b* se topa con una superficie no propia (p. ej., la membrana de una bacteria), se une covalentemente a ella e inicia el bucle de amplificación de la vía alterna.

Bucle de amplificación de C3

Bucle de amplificación de C3

Ruta lítica y muerte bacteriana La fase final de la activación y fijación del complemento consiste, en esencia, en la formación de una C-5 convertasa, que al romper enzimáticamente el C5 desencadena el ensamblaje en la superficie del microorganismo del complejo de ataque a la membrana (MAC).

Actividad del complemento Reconocimiento Proliferación y diferenciación Producción de anticuerpos Opsonización Fagocitosis Lisis

Productos de fisión y fusión del sistema de complemento Ag-Ac-C C2a y C4b C3 convertasa C3a y C3b C5a y C5b C6-C9 y ataque a la membrana

Regulación del complemento Inactivación de componentes del complemento activado por degradación rápida al alejarse del lugar de interacción con la célula blanco. C1Inh, que se une e inactiva C1r y C1s del complejo C1. Inhibición de la formación de C3-convertasas en las superficies del hospedador, por acción de las llamadas proteínas de control del complemento (CCPs).

Reguladores del complemento Proteína S (o vitronectina) del plasma se une a C5b67 e induce en este complejo libre una transición hidrófila; por lo tanto, este complejo ya no podrá unirse a membranas cercanas, evitando la lisis de los expectadores inocentes. La molécula de superficie CD59 se une al C8 del complejo C5b678 que se hubiera anclado accidentalmente a membranas propias, y evita el ensamblaje del poro de poli-C9 y del MAC.

Proteínas reguladoras DAF: decay accelerating factor MCP: membrane cofactor protein