UTILIZACIÓN DE ANTÍDOTOS EN LOS SERVICIOS DE URGENCIAS: UNOS SÍ Y OTROS NO   Buenos días Sr. Presidente, miembros del tribunal, señoras y señores. Con el permiso del tribunal INICIARÉ LA DEFENSA Y LECTURA OBJETO DE ESTA TESIS PERA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR cuyo título es: “Estudio de … Cataluña”. Este trabajo se ha realizado conjuntamente en el Hospital Clínic de Barcelona (Servicios de Urgencias, Toxicología y Farmacia) y el Hospital Dr. Josep Trueta de Girona (Servicios de Urgencias y Farmacia) y ha sido dirigida por el Dr. Santiago Nogué y la Dra. Dolors Soy. Dra. Raquel Aguilar Salmerón Servicio de Farmacia Hospital Universitari de Girona Dr. Josep Trueta

Las intoxicaciones agudas pueden ser atendidas inicialmente en ambientes extrahospitalarios y hospitalarios muy diversos. Los antídotos pueden jugar un importante papel en su tratamiento. La utilización de antídotos puede contribuir a reducir los recursos médicos para el tratamiento del intoxicado, acortar su estancia hospitalaria e incluso salvar la vida del paciente. Los antídotos no están exentos de efectos adversos y, en ocasiones, su coste económico es elevado. Es importante que su administración esté justificada para revertir los efectos del tóxico sin producir efectos adversos. Respecto a la disponibilidad: 1.- los antídotos son fármacos que mayoritariamente están comercializados por la industria farmacéutica como especialidades farmacéuticas. 2.- Dentro de ellas algunos fármacos tienen la consideración de “uso o dispensación hospitalaria” y, por tanto, sólo los SFH pueden adquirirlas y dispensarlas. 3.- En ocasiones, los antídotos no están comercializados en nuestro país y por tanto se han de importar como Medicamentos Extranjeros siendo necesario que el fármaco esté aprobado en su país de origen para la indicación que desea emplearse. 4.- Por último existen ciertos antídotos que no se encuentran disponibles en el mercado, por lo que, se han de preparar como Fórmulas Magistrales en un SF.

- Estudio “Multicatox” (1999) Existen pocos datos objetivos, en nuestro entorno, sobre cómo se está tratando al intoxicado en los SUH: - Estudio “Multicatox” (1999) - “Registro Español de Toxicovigilancia” (2000) - “SEMESTOX” (2003) - “CALITOX” (2006) - “HISPATOX” (2008) A diferencia de lo que ocurre con otros fármacos, no hay muchos estudios que hayan evaluado el coste/eficacia de los antídotos. No obstante, cada vez son más las guías de práctica clínica que tienen en cuenta los aspectos farmacoecónomicos. Ejemplo: Guía clínica para el tratamiento de las intoxicaciones por metanol y etilenglicol. → Indicaciones fomepizol / etanol. Ref 1: Ries NL. New developments in antidotes. Med Clin North Am 2005;89:1379-1397: Poison and Drug Center, Denver USA. Multicatox: Munné P. IA. Estudio multicéntrico en hospitales de Cataluña Registro Toxicovigilancia: Ferrer A, Nogué. Med Clin SEMESTOX: Grupo de Trabajo de Toxicología de la Sociedad Española de Medicina de Urgencias y Emergencias. Estudio multicéntrico que entre otros objetivos valoraba la asistencia prestada a los pacientes intoxicados en los SUH de España. HISPATOX: análisis de las técnicas de descontaminación en los SUH 2006.

UTILIZACIÓN Y COSTE DE LOS ANTÍDOTOS EN DOS SERVICIOS DE URGENCIAS HOSPITALARIOS   En base a los datos presentados en la introducción, paso a exponer los HIPÓTESIS Y LOS OBJETIVOS de la siguiente memoria.

HIPÓTESIS DE TRABAJO   1.- El fácil acceso a los botiquines de antídotos de los Servicios de Urgencias, podría conllevar, en algunos casos, una UTILIZACIÓN INADECUADA de los mismos. 2.- El COSTE que representa la utilización de antídotos probablemente sea pequeño en el contexto del coste global de tratamiento farmacológico del enfermo intoxicado.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO DESCRIBIR LA UTILIZACIÓN de los antídotos en los Servicios de Urgencias de dos hospitales de Cataluña. PRECISAR EL COSTE que representa el tratamiento antidótico respecto el coste global del tratamiento farmacológico del enfermo intoxicado.

DISEÑO DEL ESTUDIO PROCEDIMIENTO (I) 1. Hoja de recogida de datos: ESTUDIO DESCRIPTIVO Y PROSPECTIVO diseñado para conocer la utilización y el coste farmacéutico de los antídotos en los servicios de urgencias de dos hospitales de Cataluña: H. Universitari de Girona Dr. Josep Trueta H. Referencia provincia (IIb). H. Clínic de Barcelona H. de Alta Tecnología (III).   PROCEDIMIENTO (I) 1. Hoja de recogida de datos: Datos referentes al paciente Datos referentes al diagnóstico de IA Antídoto/s administrados Medicación concomitante

MATERIAL Y MÉTODOS PROCEDIMIENTO (II) 2. Criterios de inclusión Pacientes atendidos en los Servicios de Urgencias de los dos hospitales y en cuyo informe de alta y/o historia clínica constase la administración de uno o varios antídotos.   3. Período de estudio Se incluyeron pacientes desde el mes de marzo al mes de noviembre de 2006.

VARIABLES A ANALIZAR (I) IDONEIDAD DEL ANTÍDOTO: Se considera que la administración del antídoto está indicada cuando es específico para la intoxicación que trata, la gravedad real o potencial es elevada, los beneficios esperados superan el riesgo asociado y no hay contraindicaciones.   EFICACIA: Se considera que la utilización del antídoto ha sido eficaz si tras su administración se consiguen los efectos deseados y si con su uso ha disminuido la morbilidad y/o la mortalidad.

VARIABLES A ANALIZAR (II) COSTE FARMACÉUTICO DEL ANTÍDOTO: gasto que representa la dosis total administrada de antídoto incluyendo, si procede, la fluidoterapia utilizada como vehículo. Se utiliza como parámetro de medida el precio venta al público (PVP) del mismo durante el año 2006, según los datos del Catálogo de Medicamentos del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos.   COSTE FARMACÉUTICO MEDICACIÓN CONCOMITANTE: gasto que representa la medicación que recibe el paciente durante su estancia en el SU a excepción de los antídotos. Se calcula el coste a partir de la hoja de recogida de datos de cada paciente aplicando el PVP de cada uno de los fármacos utilizados.

% IA respecto total urgencias asistidas El 1,4% (2.107 / 142.648) de las urgencias atendidas durante el período de estudio correspondieron a intoxicaciones agudas (IA). Recibieron antídotos 184 pacientes (8,7% del total de intoxicados).   H. Clínic H. Trueta IA: 1,8% (1.711 / 90.880). Recibieron antídotos 113 pacientes (6,6 % del total de intoxicados). IA: 0,8% (396 / 51.768). Recibieron antídotos 71 pacientes (17,9 % del total de intoxicados). % IA respecto total urgencias asistidas Registro epidemiológico de la Unidad de Toxicología Clínico Universitario de Zaragoza (1999-2004) 1% Registro epidemiológico de IA del SU del H. 12 de Octubre de Madrid (2000) 0,68 %

ANTÍDOTOS UTILIZADOS 228 administraciones 14 antídotos diferentes 58,8% H. Clínic. SILIBININA PEN Í CILINA G S Ó DICA NALOXONA N - ACETILCISTEINA GLUCOSA FOLINATO C Á LCICO FLUMAZENILO ETANOL BIPERIDENO BICARBONATO S DICO AZUL DE METILENO ATROPINA ALB Ú MINA 70 60 50 40 30 20 10 º de casos 3 9 26 4 44 1 8 32 62 5 TRUETA CLINIC HOSPITAL OXÍGENO NORMOBÁRICO 22,8% pacientes recibieron dos o más antídotos.

Recomendado H Recomendado H+EH y NO utilizado EH ASISTENCIA PREVIA PACIENTE EH ÁMBITO DE ADMINISTRACIÓN ANTÍDOTO Hospitalario (H) Extrahospitalario (EH) Mixto (H+EH) FLUMAZENILO (n=106) 75,5% 66% 24,5% 9,5% NALOXONA (n=58) 81% 65,5% 24,1% 10,3% OXÍGENO NORMOBÁRICO (n=17) 35% 88% 0% 12% BICARBONATO SÓDICO (n=10) 30% 100% N-ACETILCISTEINA (n=8) 75% ALBÚMINA (n=6) 50% BIPERIDENO (n=4) GLUCOSA (n=3) PENICILINA G SÓDICA Y SILIBINA (n=6) ETANOL Y FOLINATO CÁLCICO (n=1) AZUL DE METILENO (n=1) ATROPINA (n=1) La siguiente tabla muestra el ámbito de administración de los antídotos en función de que se hubiese realizado a nivel H, EH o en ambos. La columna rosa muestra si los pacientes que habían recibido dichos antídotos fueron asistidos previamente en el medio EH. A excepción de los antídotos mostrados en verde todos los antídotos utilizados habían sido considerados en la primera fase del estudio como R para los medios H+EH. De estos antídotos en naranja se muestran los que no se administraron en ninguna ocasión en el medio EH. El flumazenilo sí que se administró en el 34% de los casos en el medio EH, no obstante este % es bajo si se tiene en cuenta que el 75,5% de los pacientes habían sido asistidos previamente en ABS o ambulancias medicalizadas. Lo mismo ocurre con la naloxona. En el caso opuesto se encuentra la glucosa: todos los pacientes se asistieron EH y recibieron el antídoto.

FLUMAZENILO (I) IDONEIDAD Antídoto más utilizado: 106 ocasiones (46,1% total administraciones). Recuperar el nivel de conciencia en pacientes en coma tras la ingesta de benzodiazepinas. Diagnóstico diferencial en coma de etiología desconocida. IDONEIDAD 83% HT: 80% HC: 89% No indicación/ indicación dudosa (17% ): ligera disminución de conciencia (Glasgow>12) El flumazenilo fue el antídoto más utilizado. Representó el 46% del total de administraciones durante el periodo de estudio. Se consideró que su administración estuvo indicada en el 83% de los casos para recuperar el nivel de conciencia en pacientes en coma tras la ingesta de BZD o bien como diagnóstico diferencial en coma de etiología desconocida. La idoneidad del antídoto fue superior en el HC siendo del 89% que en el HT (80%). En el 17% de los casos se consideró que la utilización de flumazenilo no había estado indicada o bien su indicación fue dudosa por tratarse de pacientes con ligera disminución de conciencia cuya puntuación en la escala Glasgow era en todos los casos superior a 12. No obstante, estos resultados son mejores a otras series publicadas como el H. SD que en 2006 la no indicación de flumazenilo era de un 30% o incluso del 38% en un estudio previo realizado en un hospital frances. Garantizar una vía aérea permeable, un buen reflejo tusígeno y una adecuada capacidad ventilatoria. Mejores resultados que en otras series publicadas: H. Son Dureta (2006): 30% H. Roubaix (1996): 38%

FLUMAZENILO (II) Prescripción en historia clínica: no siempre constaba cantidad de mg a administrar → nº de ampollas o mL . La vía de administración más utilizada fue la endovenosa directa: 0,25 mg 1 mg Respecto a la utilización de este antídoto, se ha de matizar que no siempre constaba en la historia clínica la prescripción en mg. En ocasiones se prescribía como nº de ampollas o mL. - Las DOSIS TOTALES de flumazenilo administradas desglosadas por centro se muestran en la siguiente figura. Como pueden observar, las dosis más utilizadas oscilan entre los 0,25mg y 1mg. No obstante, se observan diferencias entre los dos hospitales, así la dosis más utilizada en el HC fue de 0,25mg y en el HT de 1mg. - La VÍA DE ADMINISTRACIÓN más utilizada fue la endovenosa directa. No obstante, en el 20% de los casos atendidos en el HT se utilizó como única vía de administración la perfusión endovenosa. Perfusión endovenosa exclusivamente

FLUMAZENILO (III) EFICACIA EFECTOS ADVERSOS 80% HT: 66% HC: 90% En el 70% de casos se consideró que disminuyó la MORBILIDAD. En 3 ocasiones podría haber contribuido a disminuir la MORTALIDAD. EFECTOS ADVERSOS 2,8% HT: 2,2% HC: 3,2% 3 ocasiones en forma de: agitación, movimientos distónicos y rigidez generalizada.

NALOXONA (I) IDONEIDAD 2º antídoto más utilizado: 58 ocasiones (25,2% total administraciones). IDONEIDAD 96% Prescripción en nº ampollas o mL. 0,4 mg La vía de administración más utilizada fue la endovenosa directa:

NALOXONA (II) EFICACIA 67% HT: 62% HC: 72% Limitación en la valoración de la eficacia: administración simultánea naloxona-flumazenilo (necesidad 2-3 min para valorar respuesta positiva) 2 casos de recaída tras el alta: sobredosis con metadona. En el 65,5% de los casos se consideró que disminuyó la MORBILIDAD. En 3 ocasiones podría haber contribuido a disminuir la MORTALIDAD.

NALOXONA (III) EFECTOS ADVERSOS 8,6% HT: 11,5% HC: 5,7% Efectos adversos relacionados con un síndrome de abstinencia a opiáceos: náuseas, vómitos, dolor epigástrico y agitación.

OXÍGENO NORMOBÁRICO IDONEIDAD EFICACIA EFECTOS ADVERSOS 0% Utilizado en 17 ocasiones (7,4% total administraciones). Dos pacientes requirieron,también, la administración de oxígeno hiperbárico. Prevención neurotoxicidad tras la inhalación de CO. Mejora estado de conciencia. Mejora síntomas neurológicos. IDONEIDAD 100% EFICACIA Dueñas A. Protocolo de actuación ante la intoxicación por humo de incendios. Unidad Regional de Toxicología Clínica, H. Universitario Río Ortega. Facultad de Medicina, Universidad de Valladolid. Febrero 2007. Los criterios actuales de administración de hidroxocobalamina son: Paciente que ha inhalado humo (restos de hollín en boca, faringe o esputo) + que tenga alteraciones neurológicas (coma, agitación, convulsiones) + “una” de las siguientes circunstancias: Bradipnea (< 12 rpm) o parada respiratoria o cardiorespiratoria shock o hipotensión Láctato ≥ 8-10 mmol/L o acidosis láctica El oxígeno normobárico contribuyó a disminuir la MORBILIDAD pero no la MORTALIDAD de los pacientes intoxicados EFECTOS ADVERSOS 0%

N-ACETILCISTEINA Utilizado en 8 ocasiones (3,4% total administraciones). IDONEIDAD 100% EFICACIA Prevención hepatotoxidad tras ingesta de dosis tóxicas de paracetamol. En todos los casos la NAC contribuyó a disminuir la MORBILIDAD. En 5 de los 8 casos se consideró que podría haber contribuido a disminuir la MORTALIDAD. 12,5% EFECTOS ADVERSOS 1 paciente presentó reacción de hipersensibilidad tras recibir NAC. La dosis inicial se debe diluir en 250 mL SG5% e infundir en 1h. En este paciente se infundió en 20 min.

COSTE FARMACOLÓGICO H. Clínic H. Trueta El gasto farmacológico tratamiento IA / gasto farmacológico total de los SUH: 1,4% (1,21% HT – 1,70% HC). El gasto farmacológico de los antídotos / gasto farmacológico total de los SUH: 1,1% (1% HT – 1,3% HC).   H. Clínic H. Trueta Coste medio tratamiento total por paciente: 37,60 € (rango: 0,21 – 215,98 €). Coste medio tratamiento con antídotos por paciente: 30,87 € (rango: 0,21 – 201,47 €). Coste medio tratamiento total por paciente: 45,37 € (rango: 0,60 – 270,64 €). Coste medio tratamiento con antídotos por paciente: 38,83 € (rango: 0,21 – 247,65 €). Respecto al coste, el gasto farmacológico que representó el tratamiento de los pacientes intoxicados durante su estancia en el SUH fue del 1,4%, siendo superior en el HC donde representó el 1,7% mientras que en el HT representó el 1,21%. Restringiendo este resultado al gasto que representó la utilización de antídotos respecto al gasto farmacológico total la cifra se reduce al 1,1%, siendo igualmente ligeramente superior en el caso del HC con 1,3% respecto al HT con un 1%. El coste medio del tratamiento farmacológico total por paciente fue de 37,60€ en el HC y de un 45,37€ en el HT y en el caso del tratamiento con antídotos de, 30,87€ en el primero y de 38,83€. No obstante, se onservan variaciones importantes entre

COSTE FARMACOLÓGICO H. Clínic H. Trueta El coste que reprentaron los antídotos respecto al coste farmacológico total fue del 82%. Variaciones importantes: Naloxona: 3% / Flumazenilo: 80% ANTÍDOTOS 79% RESTO MEDICACIÓN 10% FLUIDOTERAPIA 6% DESCONTAMINACIÓN DIGESTIVA 5% H. Clínic ANTÍDOTOS 85% RESTO MEDICACIÓN 6% FLUIDOTERAPIA 4% DESCONTAMINACIÓN DIGESTIVA 5% H. Trueta

CONCLUSIONES 1. De todos los antídotos considerados de utilidad para el tratamiento de la intoxicación aguda, sólo se han utilizado 14 antídotos diferentes (21,2%) entre los dos hospitales.   2. Se observa una baja utilización de antídotos en el medio extrahospitalario (26,8%).

3. En general, la indicación de antídotos en los Servicios de Urgencias de los dos hospitales evaluados fue correcta, pero se evidenció que la naloxona y el flumazenilo fueron utilizados con excesiva frecuencia.   4. El coste económico que representa el tratamiento con antídotos respecto al total del tratamiento farmacológico es muy variable y depende del antídoto administrado. No obstante, este coste es bajo si se tiene en cuenta que sólo representa el 1,04% del gasto farmacológico global del Servicio de Urgencias del H. Trueta y el 1,35% del H. Clínic.