HIPOTÁLAMO

La función del hipotálamo es mantener la homeostasis del organismo preóptico ventromedial dorsomedial paraventricular mamilar supraóptico supraquiasmático arcuato Área posterior Área anterior premamilar Área dorsal

La función del hipotálamo es mantener la homeostasis del organismo Ajuste de una variable en relación con un valor de referencia Temperatura Metabolismo energético Volumen y composición electrolítica Organización de respuestas complejas estereotipadas ante un estímulo Respuesta al estrés Reproducción

Sistema nervioso autónomo La función del hipotálamo es mantener la homeostasis del organismo Coordinación de la respuesta ante un estímulo de: Sistema nervioso autónomo Sistema endocrino Comportamiento Comportamiento Sistema endocrino Sistema nervioso autónomo

Temperatura ambiente (ºC) REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA La temperatura media (oral) en humanos es 36.7±0.2 ºC Temperatura corporal Temperatura ambiente (ºC) muerte 44 60 50 lesiones cerebrales 42 40 30 40 20 ejercicio 38 10 intervalo normal en reposo 36 -10 -20 34 regulación de la temperatura alterada -30 32 -40 -50 30 -60 -70 28 -80 pérdida de la regulación de la temperatura -80 26 -90 24

REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA La temperatura varía con un ritmo circadiano 36.4 36.6 36.8 37.0 37.2 37.4 37.6 36.2 3 6 9 12 15 18 21 24 Hora del día Temperaatura (ºC)

¿es distinta de la temperatura de referencia (37ºC)? REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA En el hipotálamo se compara la temperatura corporal con la temperatura de referencia Disminuir la temperatura Es mayor ¿es distinta de la temperatura de referencia (37ºC)? detectores Es menor Aumentar la temperatura Funciona como un termostato

PIEL HIPOTÁLAMO MÉDULA ESPINAL VÍSCERAS REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA En el hipotálamo se combina la información sobre la temperatura central y periférica PIEL HIPOTÁLAMO MÉDULA ESPINAL VÍSCERAS

REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA Las neuronas sensibles al calor y al frío están en la región preóptica Impulsos/sec Temperatura (grados C) REGIÓN PREÓPTICA Aferentes frio directo Neuronas sensibles al calor calor directo Neuronas sensibles al frío inhibición Neuronas que aumentan su descarga con el aumento de temperatura

(eliminación de calor) (conservación de calor) REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA Cuando aumenta la temperatura se activa el hipotálamo anterior, y cuando disminuye la temperatura se activa el hipotálamo posterior Área preóptica (eliminación de calor) Hipotálamo posterior (conservación de calor)

Vasoconstricción cutánea REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA Los vasos cutáneos están controlados por el hipotálamo a través de la inervación simpática REGIÓN PREÓPTICA N del rafe Vasoconstricción cutánea - Asta intermediolateral Ganglio simpático

REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA El simpático produce piloerección PILOERECCIÓN

REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA El simpático también media respuestas al aumento de la temperatura SUDORACIÓN aceticolina

CALOR T3, T4 FRÍO REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA Las hormonas tiroideas aumentan la producción de calor N. paraventricular FRÍO TRH CALOR energía TSH T3, T4

REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA La liberación de hormonas tiroideas está controlada por el n. paraventricular catecolaminas N. paraventricular Tronco del encéfalo N arcuato NPY AGRP INGESTA FRÍO CART MSH TRH TSH Receptores cutáneos tiroides

Respuestas motoras involuntarias REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA Respuestas motoras involuntarias TEMBLOR JADEO

TEMBLOR REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA El temblor se produce por activación de las motoneuronas en el asta anterior medular Hipotálamo posterior N dorsomedial S gris periacueductal Formación reticular y n del rafe TEMBLOR Asta anterior de la médula

REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA El hipotálamo induce cambios en el comportamiento

0ºC 40ºC 40ºC REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA El hipotálamo induce cambios en el comportamiento ACTIVO PASIVO 0ºC 40ºC 40ºC Se activa solo la región preóptica Se activa la región preóptica y el n dorsomedial

Peso corporal REGULACIÓN DE LA INGESTA La ingesta se regula a corto y a largo plazo Peso corporal 20

REGULACIÓN DE LA INGESTA A corto plazo la saciedad se produce por distensión del estómago y por liberación de hormonas gastrointestinales N de tracto solitario Nervio vago colecistoquinina 21

REGULACIÓN DE LA INGESTA La ghrelina aumenta durante el ayuno y estimula la ingesta ghrelina Nucleo arcuato 22

Área ventral tegmental (VTA) REGULACIÓN DE LA INGESTA Las orexinas o hipocretinas se producen en el hipotálamo lateral y estimulan la ingesta hipotálamo lateral Orexinas (Hipocretinas) n. tracto solitario recompensa area postrema Nervio vago hipoglucemia dopamina Área ventral tegmental (VTA) 23

Mutación en el gen de la leptina REGULACIÓN DE LA INGESTA A largo plazo: la leptina se produce en el tejido adiposo e inhibe la ingesta leptina Nucleo arcuato Mutación en el gen de la leptina 24

Aumenta el consumo de energía REGULACIÓN DE LA INGESTA La MSH y la CART inhiben la ingesta ingesta orexina Hipotálamo lateral oxitocina CRH TRH N paraventricular Activa el simpático Transcripto regulado por cocaina y anfetamina (CART) N arcuato + Hormona estimuladora de melanocitos (MSH) Aumenta el consumo de energía leptina 25

REGULACIÓN DE LA INGESTA El NPY y el AGRP estimulan la ingesta N paraventricular Neuropéptido Y (NPY) Proteína relacionada con el gen agoutí (AGRP) 26

Yellow agouti obese mouse REGULACIÓN DE LA INGESTA El NPY y el AGRP estimulan la ingesta Proteína relacionada con el gen agoutí (AGRP) agoutí Yellow agouti obese mouse (hiperexpresa AGRP) 27

+ - + - MSH REGULACIÓN DE LA INGESTA El NPY y el AGRP estimulan la ingesta ingesta oxitocina CRH TRH N paraventricular Neuropéptido Y (NPY) MSH hipotálamo lateral Proteína relacionada con el gen agoutí (AGRP) orexin + - + N arcuato - ghrelina leptina insulina 28

REGULACIÓN DE LA INGESTA El núcleo ventromedial también puede tener algún papel en la saciedad Núcleo ventromedial control Lesión ventromedial

REGULACIÓN DE LA INGESTA Aunque la obesidad tiene un componente genético, la obesidad monogenética es rara Mutación en el gen del receptor MCR-4 de la MSH Mutación en el gen de la leptina Mutación en el gen del receptor de la leptina 30

OSMOLARIDAD VOLUMEN REGULACIÓN DEL LÍQUIDO EXTRACELULAR El hipotálamo debe regular el volumen y osmolaridad del líquido extracelular OSMOLARIDAD VOLUMEN

HIPOTÁLAMO hipófisis comportamiento REGULACIÓN DEL LÍQUIDO EXTRACELULAR El hipotálamo regula el volumen y la osmolaridad mediante varios mecanismos HIPOTÁLAMO hipófisis comportamiento vasopresina sed

REGULACIÓN DEL LÍQUIDO EXTRACELULAR La vasopresina y la sed regulan el volumen y osmolaridad del líquido extracelular bebida Osmolaridad plasmática sed DESHIDRATACIÓN HEMORRAGIA volumen plasmático vasopresina Presión arterial Reabsorción de H2O vasoconstricción 33

Órgano vasculoso de la lamina terminal MECANISMO DE LA SED El aumento de osmolaridad del líquido estimula la sed REGIÓN PREÓPTICA medial Órgano vasculoso de la lamina terminal osmolaridad Intensidad de la sed Osmolaridad plasmática (mosm/kg)

vasopresina sed MECANISMO DE LA SED La sed tiene un umbral más alto que la vasopresina Vasopresina en plasma vasopresina sed 270 280 290 300 310 Osmolaridad plasmática (mosm/kg)

Nucleo parabraquial lateral MECANISMO DE LA SED La disminución del volumen de líquido estimula la sed Angiotensina II Órgano subfornical renina Angiotensina II Nucleo parabraquial lateral volumen REGIÓN PREÓPTICA medial n. Tracto solitario Receptores de baja presión

Corteza cingular anterior y posterior MECANISMO DE LA SED La sensación consciente de la sed se produce en la corteza Corteza cingular anterior y posterior Denton et al. Neuroimaging of genesis of thirst, and satiation of thirst. Proc Natl Acad Sci USA 96: 5304–5309, 1999

REGULACIÓN DEL LÍQUIDO EXTRACELULAR La ingestión de agua está limitada a la necesaria para restaurar el equilibrio hidroelectrolítico

Después de la adrenalectomía la rata bebe más solución con sal REGULACIÓN DEL LÍQUIDO EXTRACELULAR También existe un apetito específico de sal NaCl 1% Agua destilada Agua destilada NaCl 1% NaCl 1% Agua control adrenalectomizada adrenalectomía Después de la adrenalectomía la rata bebe más solución con sal

Na+ volumen APETITO DE SAL La hiponatremia y la angiotensina II y la aldosterona estimulan el apetito de sal Órgano subfornical Na+ renina Angiotensina II n. estría terminal volumen aldosterona Receptores de volumen Hipotálamo lateral N del tracto solitario

estrés RESPUESTA AL ESTRÉS El estrés regula la producción de glucocorticoides a través de la hipófisis N paraventricular CRH estrés CORTISOL ACTH

Influencias excitadoras RESPUESTA AL ESTRÉS Influencias excitadoras Núcleos del rafe N paraventricular Stress neurogénico (miedo, ansiedad) amigdala Stress fisiológico (hipoxia, hemorragia, citoquinas) N. del tracto solitario Órgano vasculoso de la lámina terminal y órgano subfornical N. Arcuato (NPY proopiomelanocortina) Stress fisiológico (choque osmótico) CRH ACTH

Influencias excitadoras RESPUESTA AL ESTRÉS Influencias excitadoras Núcleos del rafe N paraventricular Stress neurogénico (miedo, ansiedad) amigdala Stress fisiológico (hipoxia, hemorragia, citoquinas) N. del tracto solitario Órgano vasculoso de la lámina terminal y órgano subfornical N. Arcuato (NPY proopiomelanocortina) Stress fisiológico (choque osmótico) CRH ACTH

REGULACIÓN DE LA REPRODUCCIÓN La producción de hormonas sexuales está controlada por el hipotálamo a través de la hipófisis GnRh N arcuato FSH LH Estrógenos o testosterona gónadas

REGULACIÓN DE LA REPRODUCCIÓN Neurotransmisores que producen excitación INHIBICIÓN EXCITACIÓN Dopamina Noradrenalina Oxitocina melanocortina

- - + + DOPAMINA Región preóptica D2 D1 La dopamina estimula las vías activadoras e inhibe las inhibidoras Región preóptica GABA - D2 - dopamina Parasimpático Simpático erección eyaculación Fibras dopaminérgicas D1 + + glutamato

DOPAMINA Región preóptica NO dopamina Los estímulos sexuales favorecen la liberación de dopamina en la región preóptica Región preóptica Aferentes sensoriales glutamato NMDA testosterona testosterona nNOS estradiol estradiol NO Fibras dopaminérgicas dopamina

OXITOCINA Región parvocelular de los nucleos supraóptico y paraventricular Inhibición de ansiedad Establecimiento de lazos paraventricular supraóptico arcuato Microtus ochrogaster

activación inhibición En el amor romántico se activan el hipotálamo y el área ventral tegmental (liberación de dopamina), y se inhibe la corteza prefrontal Corteza cingular anterior hipotálamo activación Sustancia negra Área ventral temental Gris periacueductal Corteza prefrontal lateral inhibición Bartels and Zek The neural correlates of maternal and romantic love NeuroImageVolume 21, Issue 3, March 2004, Pages 1155-1166 i

Serotonina Opioides Endocannabinoides REGULACIÓN DE LA REPRODUCCIÓN Neurotransmisores que producen inhibición EXCITACIÓN Serotonina – satisfacción Opioides – recompensa Endocannabinoides - sedación INHIBICIÓN Serotonina Opioides Endocannabinoides

El núcleo supraquiasmático es el “reloj” de los ritmos circadianos Quiasma óptico

Lesión n. supraquiasmático El ritmo circadiano desaparece si se lesiona el núcleo supraquiasmático Ciclo luz/oscuridad luz oscuridad luz oscuridad 12 18 6 12 HORAS oscuridad Oscuridad continua A C T I V I D A D oscuridad Oscuridad continua Lesión n. supraquiasmático +

Las neuronas del núcleo supraquiasmático tienen ciclos circadianos de actividad intrínsecos Nagoshi E, Saini C, Bauer C, et al.. Circadian gene expression in individual fi broblasts: Cell-autonomous and self-sustained oscillators pass time to daughter cells. Cell 119, 693–705, 2004

En el núcleo supraquiasmático se expresan las proteínas de los genes period (PER) y cryptochrome (CYR) citoplasma PER núcleo CRY

La proteína PER es fosforilada citoplasma PER núcleo P Caseín kinasas (CKIε – CKIδ) CRY

La proteína PER fosforilada se une a la CRY y se trasloca al núcleo citoplasma PER núcleo P P CRY

Las proteínas de los genes PER y CRY inhiben su propia transcripción citoplasma núcleo P

Se vuelven a expresar los genes PER y CRY citoplasma PER núcleo CRY

≈ 24 h Este circuito dura aproximadamente 24 horas citoplasma PER núcleo P Caseín kinasas (CKIε – CKIδ) P CRY ≈ 24 h Reppert SM and Weaver DR Coordination of circadian timing in mammals. Nature 418, 935–941, 2002.

Vía retinohipotalámica El reloj del núcleo supraquiasmático se sincroniza con el ciclo luz-oscuridad por señales que vienen de la retina luz oscuridad 12 18 6 12 HORAS Vía retinohipotalámica glutamato PER El glutamato aumenta la expresión del gen period El tiempo de inhibición dura más y se alarga el ciclo

Ganglio cervical superior El núcleo supraquiasmático regula diversas funciones a través del núcleo dorsomedial Hipotálamo lateral Ingesta de alimento pineal Paraventricular melatonina cortisol dorsomedial melatonina Preóptico termorregulación sueño CRH supraquiasmático Ganglio cervical superior T1-T2 cortisol suprarrenal ACTH