NUEVOS ANTIDIABÉTICOS: luces y sombras Vol 22; nº 6, 2014 1

SUMARIO INTRODUCCIÓN REGULADORES DE LAS INCRETINAS Mecanismo de acción Eficacia Seguridad Lugar en terapéutica INHIBIDORES COTRANSPORTADOR SODIO-GLUCOSA TIPO 2 RIESGOS PANCREÁTICOS DE LOS REGULADORES DE LAS INCRETINAS IDEAS CLAVE

INTRODUCCIÓN (I) Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un trastorno metabólico caracterizado por: - Hiperglucemia - Aumento del riesgo de complicaciones micro y macrovasculares A los tratamientos ya disponibles, con metformina como fármaco de primera elección, se han añadido nuevos grupos de medicamentos con mecanismos de acción novedosos: Reguladores de las incretinas: Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4) Análogos del péptido 1 similar al glucagon (GLP-1) Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2)

INTRODUCCIÓN (II) Nuevos tratamientos aprobados en base a su efecto sobre la hemoglobina glicosilada (HbA1c) como variable subrogada. No hay ensayos sobre mortalidad y las complicaciones micro y macrovasculares asociadas. Posibles ventajas: no inducir episodios de hipoglucemia grave, ni producir aumento de peso. Incertidumbres sobre efectos adversos: reguladores de las incretinas (pancreatitis, cáncer de páncreas y cáncer de tiroides). Se desconoce la seguridad a largo plazo. Hay que tener precaución en la toma de decisiones clínicas basadas en resultados de ensayos con variables subrogadas. Ej. rosiglitazona fue retirada del mercado al observar que producía un aumento del 40% en el riesgo de infarto de miocardio.

REGULADORES DE LAS INCRETINAS Mecanismo de acción Se basa en las acciones glucorreguladoras de las “incretinas” (hormonas endógenas que estimulan la secreción de insulina): GLP-1 y GIP son las más representativas. Son degradadas rápidamente por la enzima Dipeptidil Peptidasa-4 (DPP-4). Los nuevos medicamentos tienen 2 vías de acción: Inhibir la DPP-4 Buscar análogos del GLP-1 que no sean metabolizados por DPP-4 Ambos grupos producen un incremento en la secreción de insulina y disminución de la secreción de glucagón, de forma glucosa dependiente. Además, los análogos del GLP-1 retrasan el vaciado gástrico y reducen la ingesta de alimentos por disminución del apetito y aumento de la saciedad.

REGULADORES DE LAS INCRETINAS (inhibidores de la DPP-4 y análogos del GLP-1) TIPOS DE FÁRMACOS Incretín-miméticos o análogos del GLP-1: exenatida, exenatida semanal, liraglutida, lixisenatida, albiglutida. Se administran vía subcutánea Potenciadores de las incretinas (inhibidores de la DPP-4 o gliptinas): linagliptina, saxagliptina, vildagliptina, alogliptina. Se administran vía oral

REGULADORES DE LAS INCRETINAS (inhibidores de la DPP-4 y análogos del GLP-1) Eficacia Análogos del GLP-1: Reducen la HbA1c en torno al 1-1,5% Reducen el peso 2-3 Kg Gliptinas: Reducen la HbA1c en torno al 0,5-1% Efecto neutro sobre el peso corporal

REGULADORES DE LAS INCRETINAS Seguridad Ha habido notificación de casos de pancreatitis y cáncer de páncreas. Se han realizado dos estudios acerca de la seguridad cardiovascular (obligatorios desde la retirada de rosiglitazona en 2008): Ensayo SAVOR-TIMI (saxagliptina): 16.492 pacientes con historia de eventos cardiovasculares o alto riesgo cardiovascular con seguimiento de 2 años. Ensayo EXAMINE (alogliptina): 5.380 pacientes con IAM o angina inestable reciente con seguimiento de 18 meses. En ninguno se ha demostrado disminución de frecuencia de eventos cardiovasculares y saxagliptina aumentó el riesgo de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (HR=1,27; IC 95%: 1,07-4,51). El desarrollo de cáncer de células C de tiroides en animales ha hecho que la FDA incluya un black box de advertencia sobre el posible riesgo de desarrollo de este tipo de cáncer en humanos en la ficha técnica de exenatida. Se desconoce el riesgo de la inactivación de DPP-4 a largo plazo en el sistema inmunitario.

REGULADORES DE LAS INCRETINAS Efectos adversos GLIPTINAS Infecciones tracto respiratorio, nasofaringitis, infecciones urinarias, alteraciones musculoesqueléticas, dolor de cabeza, reacciones dermatológicas de hipersensibilidad graves (anafilaxia y angioedema). Vildagliptina y alogliptina: elevación de enzimas hepáticas (monitorizar) Saxagliptina y vildagliptina: no se deben usar en IC grado III-IV de la NYHA. ÁNÁLOGOS DE LA GLP-1 Náuseas, vómitos, diarrea

REGULADORES DE LAS INCRETINAS Lugar en terapéutica No son medicamentos de primera elección en la DM2 GLIPTINAS: Doble terapia, añadidas a metformina en pacientes con riesgo de padecer hipoglucemia o cuando sulfonilurea o metformina no se toleren o estén contraindicadas Triple terapia en combinación con un inhibidor de DPP-4, metformina y sulfonilureas, cuando haya problemas para insulinización Mantener el tratamiento con inhibidor de DPP-4 solo si hay reducción de 0,5% HbA1c en 6 meses ANÁLOGOS DE GLP-1 El uso en doble o triple terapia debe restringirse sólo a pacientes con IMC ≥ 35 Kg/m2 Mantener el tratamiento con inhibidor de GLP-1 solo si hay reducción de 1% HbA1c y una pérdida de peso en 6 meses

INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR SODIO-GLUCOSA TIPO 2 (GLIFLOZINAS): dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina Mecanismo de acción Inhiben de forma selectiva y reversible el cotransportador sodio-glucosa tipo 2, reduciendo la reabsorción de glucosa, aumentando su eliminación en orina y disminuyendo así la glucemia. Producen diuresis osmótica, pérdida de calorías y reducción del peso corporal. Actúan independientemente de los cambios en la concentración de insulina o de la resistencia periférica a la misma.

INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR SODIO-GLUCOSA TIPO 2 (GLIFLOZINAS) (II) Solo está comercializada dapaglifozina. Canagliflozina está autorizada pero no comercializada y empagliflozina tiene opinión técnica positiva previa a su comercialización. Se administran vía oral Eficacia Reducen la HbA1c en torno al 0,5-1% Contribuyen a la pérdida de peso por la pérdida de calorías que producen.

INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR SODIO-GLUCOSA TIPO 2 (GLIFLOZINAS) (III) Seguridad Efectos adversos más frecuentes; infecciones urinarias (4-6%), infecciones genitales (5-11%), hipotensión, depleción de volumen (0,8-1,2%), aumento de creatinina sérica. Diuresis osmótica puede provocar: depleción de volumen, hipotensión, alteraciones electrolíticas, incremento hematocrito, aumento riesgo trombosis. No se recomienda su uso en mayores de 75 años. No se recomienda su uso en pacientes con IR (ClCr < 60 ml/min). Interrumpir tratamiento con canagliflozina si ClCr < 45 ml/min. Se desconocen los efectos a largo plazo. Vigilar el riesgo de aparición de tumores de vejiga, próstata y mama, posible incremento de fracturas óseas, su seguridad cardiovascular y toxicidad hepática. Aunque no sea probable una relación causal dapagliflozina y cáncer de vejiga, no se recomienda su uso concomitante con pioglitazona.

INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR SODIO-GLUCOSA TIPO 2 (GLIFLOZINAS) (IV) Lugar en terapéutica No son medicamentos de primera elección en la DM2. Podrían ser una opción en doble o triple terapia, únicamente cuando los otros tratamientos disponibles no se consideren adecuados.

RIESGOS PANCREÁTICOS DE LOS REGULADORES DE LAS INCRETINAS En un estudio de casos y controles (1.269 casos y 1.269 controles), el tratamiento con sitagliptina o exenatida durante dos años se asoció al doble de riesgo de ingreso por pancreatitis aguda en comparación con el tratamiento con otros hipoglucemiantes (OR 2,07; IC 95%: 1,36-3,13). Una revisión sistemática y metaanálisis ha recogido datos de 55 ensayos clínicos aleatorizados (33.350 pacientes) y 5 estudios observacionales (320.289 participantes). En los ensayos clínicos no se observó un incremento de los casos de pancreatitis asociado al uso de las incretinas (OR 1,11; IC 95%: 0,57-2,17). De los estudios observacionales, únicamente el estudio comentado anteriormente con sitagliptina y exenatida asoció el uso de las incretinas con un aumento del riesgo de pancreatitis

RIESGOS PANCREÁTICOS DE LOS REGULADORES DE LAS INCRETINAS (II) La FDA y la EMA han realizado por separado un análisis de los datos de los estudios en animales y en humanos y ambos Organismos concluyen el análisis afirmando que parece que no existe una relación causal entre los casos de pancreatitis y cáncer de páncreas y el uso de los reguladores de las incretinas. No obstante, debido al mecanismo de acción de estos fármacos, ambas Agencias consideran que existe incertidumbre respecto a la seguridad pancreática asociada a su uso a largo plazo y continúan recopilando datos y manteniendo las advertencias sobre el riesgo de pancreatitis y cáncer de páncreas en las fichas técnicas de estos medicamentos

COSTES COMPARATIVOS (€/28 DÍAS)

CARACTERÍSTICAS DE LOS NUEVOS ANTIDIABÉTICOS (I) 1 En monoterapia

CARACTERÍSTICAS DE LOS NUEVOS ANTIDIABÉTICOS (II) 1 En monoterapia * Medicamentos sujetos a condiciones restringidas de prescripción y que requieren visado previo de la Inspección para su financiación por el Sistema Nacional de Salud: exenatida, exenatida semanal y lixisenatida: la indicación de visado está restringida a aquellos pacientes con IMC > 30 Kg/m2.

CARACTERÍSTICAS DE LOS NUEVOS ANTIDIABÉTICOS (III) 1 En monoterapia * Medicamentos sujetos a condiciones restringidas de prescripción y que requieren visado previo de la Inspección para su financiación por el Sistema Nacional de Salud: exenatida, exenatida semanal y lixisenatida: la indicación de visado está restringida a aquellos pacientes con IMC > 30 Kg/m2. # Dapagliflozina: la financiación es´ta restringida a terapia doble con metformina, cuando la asociación con una sulfonilurea no se tolere o esté contraindicada.

IDEAS CLAVE Los nuevos antidiabéticos se han aprobado en base a la variable subrogada (HbA1c), sin evaluar el impacto sobre mortalidad y complicaciones micro y macrovasculares asociadas a la diabetes. Los análogos del GLP-1 reducen la HbA1c en torno al 1-1,5% y las gliptinas y las gliflozinas entre 0,5-1%. Las gliptinas tienen efecto neutro sobre el peso corporal, los análogos del GLP-1 reducen 2-3 kg y las gliflozinas contribuyen a la pérdida de peso por la pérdida de calorías que producen. Los efectos adversos más comúnmente descritos son: GLP-1: náuseas, vómitos y diarrea. Gliptinas: infecciones del tracto respiratorio, urinarias, alteraciones musculoesqueléticas, dolor de cabeza. Gliflozinas: infecciones urinarias, genitales, hipotensión, deplección de volumen y aumento de la creatinina sérica.

IDEAS CLAVE (II) Existe incertidumbre respecto a la seguridad pancreática asociada al uso a largo plazo de los reguladores de las incretinas. No son fármacos de primera elección. Pueden ser una opción en doble terapia asociados a metformina o en triple terapia, cuando metformina, sulfonilureas o insulina estén contraindicados o no se toleren

Para más información y bibliografía… INFAC VOL 22 Nº6 Eskerrik asko!!