MITOS Y EVIDENCIAS SOBRE EL USO DE ANTIDIABÉTICOS

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1 MITOS Y EVIDENCIAS SOBRE EL USO DE ANTIDIABÉTICOS

2 En 2ª línea de tratamiento,
mejor un iDPP4 que una sulfoniurea: son más seguros y eficaces

3 Sulfonilureas en el tratamientode la DM2

4 ¿Son iguales todas las sulfonilureas?
Una primera cuestión que debemos aclarar es que no todas las SU son iguales. De hecho, actualmente el SSPA recomienda utilizar 3 (luego veremos los motivos) a saber: glipizida, glimepirida y gliclazida y desaconseja –como hicieron en su día sociedades científicas como Semfyc- glibenclamida. 4 4

5 ¿SON TODAS LAS SULFONILUREAS IGUALES?
NO!! Hay diferencias en términos farmacocinéticos y farmacodinámicos que determina que tengan distinta potencia, vida media, vía de eliminación… Dichas diferencias se basan fundamentalmente en aspectos farmacocinéticos (vida media, potencia, vía de metabolización) lo que redunda en su perfil de efectos adversos. Así, no todas las SU son recomendables, como hemos visto, ni todos los pacientes son susceptibles de ser tratados con estos medicamentos. De ahí que, como hemos apostillado anteriormente, la aparición de nuevas opciones terapéuticas sea una suerte antes que un problema. 5 5

6 ¿Son las SU eficaces en el control glucémico de la DM2?

7 Son MUY eficaces. De hecho, hay evidencia de que disminuyen el %HbA1c más de lo que previamente se creía (1,51%; IC95 1,25% a 1,78%) OJO: No hay evidencia de que incrementar la dosis provoque una disminución adicional de la HbA1c, lo cual es importante en términos de seguridad del paciente Las SU son fármacos de una gran eficacia en el tto de la hiperglucemia asociada a la DM2. De hecho, hay estudios como el de la pantalla que concluyen que la disminución del nivel de HbA1c es superior al que inicialmente se pensaba. Otra conclusión MUY importante de este estudio tiene que ver con las dosis utilizadas, pues pone de manifiesto que no es muy útil –desde el punto de vista de la eficacia- forzar la dosis con estos medicamentos y que sin embargo esta práctica tiene un alto coste en términos de seguridad al incrementar el riesgo de hipoglucemias. 7 7

8 …Y han demostrado eficacia clínica
Una diapositiva rápida pero MUY importante: las SU han demostrado, en el contexto de un tratamiento intensivo vs estándar, que disminuyen las complicaciones microvasculares. No olvidemos que el UKPDS se hizo (entre otros) con glibenclamida y más recientemente el ADVANCE, con gliclazida.

9 Hablemos de las hipoglucemias asociadas al uso de sulfonilureas
¿Son seguras las sulfonilureas? Las investigaciones realizadas en España han determinado que las hipoglucemias graves (por cualquier causa) provocan 1,7 ingresos hospitlarios por cada habitantes y año, con importantes diferencias entre CC AA. En un estudio recientemente publicado, la cifra de hipoglucemias graves en el País Vasco es de 0,56% Es por tanto un problema cuantitativamente pequeño, pero de una gran importancia clínica por la morbimortalidad y los costes asociados. (Aclaración: hablamos de hipoglucemicas por CUALQUIER causa, no por SU) En esta gráfica podemos ver, en el contexto de la DM2, la importancia relativa de las hipoglucemias asociadas al uso de las SU que, como podemos ver está muy asociada a los tratamientos intensivos. La pregunta clave en relación a estos medicamentos es si podemos gestionar el riesgo de hipoglucemia y si, en relación a esta reacción adversa, todos los fármacos son iguales. 9 9

10 En relación a las hipoglucemias ¿son todas las sulfonilureas iguales?
4 2 1 3 NO, todas no son iguales. Glibenclamida es la sulfonilurea cuyo uso se asocia a un mayor riesgo de hipoglucemias y gliclazida, la que menos. En los últimos años, se acumula la evidencia procedente de revisiones sistemáticas que destaca que gliclazida es la SU que menos hipoglucemias produce. Todas tienen en común una conclusión (ver en la pantalla). Y las diferencias son, como podemos ver, relevantes.

11 ¿Podemos gestionar el riesgo de
hipoglucemias? ¿Qué hacer para disminuir el riesgo de hipoglucemias? 1.- Tener en cuenta que hay unos factores de riesgo asociados a las hipoglucemias. 2.- Cuando las hipoglucemias sean un factor importante, usar preferentemente gliclazida. 3.- Escalar LENTAMENTE la dosis. Y, como hemos visto anteriormente, no forzarla (teniendo en cuenta la disminución de la HbA1c esperada). 4.- Informar al paciente/cuidador.

12 En relación al aumento de peso ¿son todas las sulfonilureas iguales?
...y sobre el aumento de peso NO, todas no son iguales. Glibenclamida es la sulfonilurea cuyo uso se asocia a un mayor incremento de peso y gliclazida, la que menos. En cuanto al aumento de peso (hablamos de pacientes, no lo olvidemos, muchos de los cuales sufren sobrepeso o, directamente, son obesos y en los cuales es muy relevante, como mencionamos inicialmente, unos hábitos de vida saludables) es importante acotar el problema y ver su magnitud: actualmente la evidencia apunta a un incremento de peso de alrededor de 2 kg. Este aumento no es muy relevante (un 3% de un paciente de 80 kg) aunque no es, por supuesto, deseable. De nuevo, glibenclamida es la SU que más aumenta el peso y gliclazida, la que menos (de hecho, aumenta el peso vs metformina es de aproximadamente 1,4 kg. Por tanto es importante la selección del fármaco: gliclazida y glimepirida son los que menos aumento de peso producen y, por tanto, los preferibles en pacientes obesos (tal y como se recomienda actualmente). 14 14

13 ¿Qué perfil de paciente se puede beneficiar
Como conclusión... ¿Qué perfil de paciente se puede beneficiar del tratamiento con sulfonilureas? Los pacientes que probablemente van a responder mejor a una SU tienen las siguientes características: 1.- Diagnóstico reciente (<5 años) 2.- Peso % del ideal 3.- No insulinodependientes o con unas necesidades de insulina <40 UI/día de insulina Si se cumplen estos criterios, los fallos primarios son <15% Se recomienda utilizar preferentemente GLICLAZIDA y GLIMEPIRIDA, por tener una eficacia similar y un mejor perfil de seguridad que otras sulfonilureas Como resuen, el perfil del paciente que probablemente va a responder mejor al tto farmacológico con SU, es un paciente relativamente joven, de diagnóstico reciente y glucemias no muy elevadas

14 Todo lo anterior explica que, pese a las críticas que arrastran las SU en los últimos años prevalezcan en las mejores GPC de DM2, como las del Servicio Vasco de Salud/Osakidetza o la del NICE en el 2º escalón de tratamiento de esta enfermedad. El que ahora dispongamos de más alternativas (iDPP4, iSGLT2, pioglitazona…) es una SUERTE porque permitirá a los pacientes que no responden/no toleran/tienen contraindicadas las SU acceder a un tratamiento farmacológico. Pero esto no puede ser excusa para eliminar de nuestra selección a fármacos que, como gliclazida o glimepiride, son una magnífica opción de tratamiento en muchos pacientes diabéticos.

15 iDPP-4 en el tratamiento
de la DM2

16 Foto de familia Los iDPP4 son una familia formada, hasta el momento, por 5 medicamentos (otros vienen de camino) entre los que podemos encontrar, como se ve en la diapositiva, algunas diferencias.: Así, es interesante señalar que vildagliptina (que no fue autorizada por la FDA en su día) es la única que no es de administración única diaria y que linagliptina es la única que no requiere ajuste de dosis en caso de IRC grave. Disponible en:

17 IDPP-4: Mecanismo de acción
¿Tienen relación los iDPP4 con la actividad pancreática? IDPP-4: Mecanismo de acción SÍ, ejercen una acción secretagoga indirecta. Como las sulfonilureas, su acción depende de un páncreas funcionante. Y como éstas producen (aunque en menor medida) hipoglucemias. 1.- Los iDPP4 se desarrollaron a partir de que se describiera el denominado “efecto incretina” que consiste en que la carga oral e IV de glucosa no consiguen concentraciones análogas, lo que llevó al descubrimiento de las incretinas, hormonas segregadas por el aparato digestivo entre las que destacan la GLP-1 y GIP (ver en la diapo el significado) que son 2 hormonas polipeptídicas que se segregan tras la ingesta y actúan estimulando la secreción pancreática de insulina y suprimiendo la secreción hepática de glucagón. Estas hormonas se degradan rápidamente por la DPP4. 2.- Este hallazgo abrió la puerta a nuevas dianas terapéuticas para la DM2 y fue el origen de 2 nuevos tipos de antidiabéticos: los inhibidores de la DPP4 (gliptinas) y los análogos del GLP-1. 3.- Como puede verse, tanto iDPP4 como aGLP1 estimulan indirectamente la secreción de insulina por las células beta de los islotes de Langherans del páncreas. Por lo tanto, un primer mito que hay que abordar es que estos fármacos “nada tienen que ver con la funcionalidad pancreática” a diferencia de lo que ocurre, por ejemplo, con las SU. 4.- Del mecanismo de acción de los iDPP4 se deduce que su actividad farmacológica va a depender de un páncreas funcionante, pues ejercen una acción secretagoga indirecta.

18 ¿Son los iDPP4 eficaces en el
control glucémico? Como podemos ver de nuevo en el cuadro que en su día publicó Nathan en el NEJM, las gliptinas tienen reducen de forma modesta la HbA1c y en porcentajes muy inferiores a otros fármacos como la insulina, metformina, sulfonilureas y meglitinidas (nateglinida, repaglinida) En este aspecto, por tanto, no son superiores a ellos.

19 ¿Son los iDPP4 eficaces desde un
punto de vista clínico? Fármaco Ensayo clínico Publicación Alogliptina EXAMINE N Engl J Med 2013; 369: Linagliptina CAROLINA Finalización prevista 09/2018 Saxagliptina SAVOR-TIMI 53 N Engl J Med 2013; 369: Sitagliptina TECOS N Engl J Med 2015; 373: Vildagliptina (No autorizada por la FDA) - Para su autorización, la FDA y la EMA sólo exigen que los nuevos antidiabéticos demuestren frente a un placebo que son capaces de disminuir la HbA1c. No obstante, desde el escándalo de la rosiglitazona, la FDA obliga a los laboratorios a demostrar que estos fármacos son seguros desde una óptica cardiovascular. Como puede verse en la tabla, hasta la fecha sólo se han publicado 3 estudios de seguridad cardiovascular (el de linagliptina se publicará a finales de 2018 o principios de 2019, aun cuando la toman miles de personas en todo el mundo) y vildagliptina, por no estar autorizada en EE UU, no está obligada a hacer dicho estudio. De forma MUY resumida: Saxagliptina en un MACROensayo no demostró mejorar (ni empeorar) una variable combinada de eventos cardiovasculares. Pero desde el punto de vista de la seguridad se observó que incrementaba de forma estadísticamente significativa los ingresos por ICC y las hipoglucemias. Alogliptina tampoco empeoró (ni mejoró) una variable combinada de eventos cardiovascualres. A diferencia de saxagliptina, no hubo diferencias significativas en las variables de seguridad estudiadas. Sitagliptina igual comentario que con alogliptina. Cabe destacar que estos ensayos clínicos, de no inferioridad, se realizaron en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular. El fármaco estudiado en cada caso se añadía al tratamiento estándar y se comparaba con placebo. En todos los casos las disminuciones adicionales de la HbA1c fueron del orden de 0,3%.

20 ¿Disminuyen el peso? On pooling the means of weight change, we found a pooled weight reduction at 12, 52, and 104 weeks of 0.8, 0.9, and 1.1 kg respectively in patients who received DPP4-I compared to a pooled mean weight gain of 0.8, 1.2, and 1.1 kg respectively in patients who received SU. Compared with sulphonylureas, DPP4-I were associated with a smaller decline in HbA1c (WMD, weighted mean differences 0.08%, 95% CI: 0.03–0.14, p = 0.001), and resulted in weight loss of kg (95% CI: to , p < ) Todos los estudios señalan que se comportan de forma neutra con el peso, es decir, no lo incrementa. ¿Y en relación a las sulfonilureas? En esta variable, el resultado favorece a los iDPP4, si bien las diferencias no son muy importantes. Como puede verse en la diapositiva, los resultados de estas 2 revisiones sistemáticas son similares, con pérdidas modestas de peso que no superan los 2 kg de media.

21 Sobre la seguridad de los iDPP4
En general, son fármacos bien tolerados a corto plazo. Las reacciones adversas más frecuentes son gastrointestinales (náuseas, dolor abdominal y diarrea) cefalea y procesos respiratorios infecciosos (bronquitis, rinofaringitis y sinusitis) Como podemos ver en las gráficas, construidas con datos del Sistema Español de Farmacovigilancia a partir de las notificaciones espontáneas de profesionales sanitarios de nuestro país, las reacciones adversas más frecuentes coinciden con las recogidas en las fichas técnicas. De forma general, podemos concluir que… Reacciones adversas graves comunicadas al Sistema Español de Farmacovigilancia (FEDRA)

22 Aspectos controvertidos de la
seguridad de los iDPP4 4 2 1 3 ¿Producen pancreatitis? ¿Producen cáncer de páncreas? ¿Producen ICC? Desde su aparición en el mercado, las gliptinas han estado rodeadas por la polémica en relación a su seguridad. En la pantalla podemos ver un análisis hecho por Adverse Events analizando las notificaciones voluntarias de reacciones adversas por los médicos norteamericanos. Ya en 2013, cuando se hizo este informe, aparecieron las primeras señales que asociaban el uso de los iDPP4 a reacciones adversas como la pancreatitis y el cáncer de páncreas. ¿Producen artralgias?

23 Estado de la cuestión… Actualmente NO hay datos para establecer una relación causal. La pancreatitis continúa siendo un riesgo asociado al uso de incretinas hasta que haya más datos 1 ¿Producen pancreatitis? Además de lo anterior, en este gran estudio internacional no se observó una asociación entre uso de incretinas y cáncer de páncreas El riesgo no varió ni con el fármaco usado ni con el tiempo exposición 2 ¿Producen cáncer de páncreas? 1.- La cuestión es tan importante que, en 2014 FDA y EMA hicieron una declaración conjunta sobre el riesgo pancreático (cáncer de páncreas y pancreatitis) asociado a los fármacos incretín miméticos con los resultados que se ven en la pantalla. 2.- Desde entonces, se han sucedido muchas publicaciones. La última de la que tenemos constancia es del mes pasado y corresponde a un gran estudio observacional internacional con casi 1 millón de participantes y una duración de 1,3-

24 Estado de la cuestión… El seguimiento de los estudios es relativamente corto y la calidad de la evidencia, baja. Estos estudios sugieren que los iDPP4 incrementan el riesgo de ingreso por ICC en pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente o multiples factores de riesgo. 3 ¿Producen ICC? En 2015 la FDA alertó de que los iDPP4 pueden causar artralgias graves y modificó la ficha técnica de estos medicamentos. Esta reacción adversa es poco frecuente y puede aparecer inmediatamente o tras años de tratamiento. 4 ¿Producen artralgias? Se ha asociado el uso de IDPP4 a la aparición de casos de pancreatitis y, más concretamente, con sitagliptina, saxagliptina y alogliptina. A finales de febrero de 2015 se publicó en la revista JAMA Intern Med un estudio de casos y controles que relaciona las terapias basadas en la incretina para la diabetes con el incremento del riesgo de hospitalización por pancreatitis aguda. PANCREATITIS Exenatida y liraglutida pueden ser causa de pancreatitis, un efecto que sería atribuible a la acción sobre el GLP-19. La FDA ha alertado de este posible riesgo. Los pacientes con antecedente de pancreatitis o con factores de riesgo, como litiasis biliar, alcoholismo o hipertrigliceridemia, no deben iniciar tratamiento con análogos del GLP-1. Un análisis de las notificaciones recibidas en la FDA sobre sitagliptina y exenatida entre 2004 y 2009 ha mostrado que la tasa de notificación de pancreatitis era seis veces más alta con ambos fármacos que con otros tratamientos (1)No obstante, la incidencia global observada es baja y actualmente no hay datos suficientes para determinar una relación causal, si bien el asunto fue investigado en su momento por la EMA. Debe sospecharse una pancreatitis en pacientes con un dolor abdominal agudo persistente (con o sin náuseas) y, en este caso, debe suspenderse el tratamiento con IDPP4. Si se confirma el diagnóstico, no se reiniciará el tratamiento con estos antidiabéticos. En este orden de cosas, no se debe iniciar el tratamiento con un IDPP4 en pacientes con un historial personal de pancreatitis. (2) En cualquier caso, la duda continúa y mientras se aclara este extremo de la seguridad de los IDPP4 se recomienda hacer un seguimiento de este tipo de reacciones adversas y comunicar cualquier sospecha en este sentido. (3) Los fármacos relacionados son exenatida (un mimético de la incretina) y sitagliptina (un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV). Otras terapias como saxagliptina o liraglutida no estaban disponibles durante el periodo de estudio, entre 2005 y Sin embargo se intuye un efecto de clase debido a que se han generado señales con todos los fármacos basados en la incretina que llevan más de dos años en el mercado. El riesgo era conocido por la comunicación de reacciones adversas y figura en las respectivas fichas técnicas aprobadas. El estudio, realizado a partir de los datos de más de un millón de pacientes a los que se les había prescrito al menos un fármaco para la diabetes tipo2 en el periodo descrito anteriormente, identificó 1269 casos de pancreatitis aguda que fueron emparejados con sus controles. El riesgo de pancreatitis en los casos duplica a los controles. Los hallazgos no son generalizables a personas mayores de 64 años ya que estas fueron excluidas.

25 Recomendaciones de uso adecuado
de los iDPP4 No generalizar el uso de iDPP4. Hacer un seguimiento adecuado de los pacientes y comunicar cualquier reacción adversa que se sospeche. No utilizarlos sin las debidas cautelas en pacientes con riesgo de pancreatitis o cáncer de páncreas. Utilizarlos con precaución en pacientes diabéticos con antecedentes de enfermedad cardiovascular o varios factores de riesgo de padecerla. Vigilar la aparición de síntomas de ICC. Tener presente que la aparición de artralgias en el paciente diabético tratado con iDPP4 puede deberse al tratamiento. A la hora de seleccionar un antidiabético, tener en cuenta que los iDPP4 se han autorizado en base a una variable subrogada (HbA1c) y que a día de hoy no han demostrado impacto alguno sobre la morbimortalidad y las complicaciones asociadas a la DM2. No son la única alternativa de tratamiento a la metformina, ni el único grupo posible para asociar

26 En definitiva, si ponemos en la balanza todo lo que hemos visto hasta ahora, tenemos dos subgrupos terapéuticos con grandes diferencias en cuanto a eficacia y seguridad, como puede verse en la pantalla. Teniendo en cuenta que el objetivo terapéutico último del tratamiento de la DM2 es la prevención de las complicaciones macro y microvasculares de esta enfermedad, las SU –en los pacientes cuyo perfil es idóneo- continúan siendo una magnífica elección en la segunda línea de tratamiento. En los casos en los que estén contraindicadas o el paciente no las tolere, los iDPP4 son –entre otras- una buena alternativa, aunque como hemos visto, tienen una baja eficacia en el control glucémico, su perfil de seguridad no es del todo conocido y no han demostrado, hasta ahora, ser eficaces en términos de prevención de las mencionadas complicaciones.

27 Cuando metformina esté contraindicada/intolerancia Saxagliptina
Fármaco Monoterapia Doble terapia Triple terapia Otros datos de interés Alogliptina FT No autorizado En combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluida la insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado. IPT - Con metformina: como alternativa a SU cuando estén contraindicadas/intolerancia Con insulina: como alternativa a metformina y/o SU en intolerancia o contraindicación para su uso Con pioglitazona: en pacientes con control prandial aceptable y glucemias basales elevadas, en caso de intolerancia/contraindicación a metformina y SU. Con metformina más pioglitazona: como alternativa a SU cuando éstas no se consideren adecuadas. Con metformina más insulina: como alternativa a SU Linagliptina Cuando metformina esté contraindicada/intolerancia En combinación con metformina; metformina + SU; insulina (con/sin metformina). Saxagliptina En combinación con metformina; SU; tiazolidindiona; metformina + SU; insulina (con/sin metformina). Sitagliptina En combinación con metformina; SU; tiazolidindiona; metformina + SU; metformina + tiazolidindiona; insulina (con/sin metformina). Vildagliptina

28 Los iSGLT-3 son fármacos seguros y eficaces que reducen el
RCV en los diabéticos

29 iSGLT-2 en el tratamiento
de la DM2

30 Foto de familia

31 ¿Cómo actúan los iSGLT-2?
1) Grupo de fármacos aprobados en la Unión europea en Noviembre de 2012, aunque no se han comercializado en nuestro país hasta principio de 2014, siendo dapagliflozina la primera molécula aprobada. Son fármacos antihiperglucemiantes que al actuar de manera glucosa dependiente no producen hipoglucemias “per sé”. 2) Consiguen su efecto antihiperglucemiante a través del aumento de la pérdida renal de glucosa. Mediante esta perdida de glucosa por la orina la forma de disminuir los niveles plasmáticos de glucemia y la responsable de la pérdida de peso. Tienen efecto antihiperglucemiante a través de acciones extra-pancreáticas. Inhibiendo la enzima SGLT-2 localizada en el túbulo contorneado proximal del riñon, encargada de reabsorber la glucosa filtrada en el glomérulo. Es mediante esta perdida de glucosa por la orina la forma de disminuir los niveles plasmáticos de glucemia y además por esta perdida renal de azúcar se pierden calorías que son las responsables de la pérdida de peso que producen. También producen descensos de la presión arterial sistólica.

32 ¿Son los iSGLT-2 eficaces en el
control glucémico? SGLT2s average A1c reduction = 0.5 – 1 %

33 ¿Son los iSGLT-2 eficaces en el
control glucémico?

34 ¿Disminuyen el peso?

35 ¿Son los iSGLT-2 eficaces desde un punto de vista clínico?
Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen mayor riesgo de eventos cardiovasculares y de enfermedad renal, los cuales aumentan el riesgo de muerte. Aunque el control intensivo de la glucemia ha mejorado los marcadores de riesgo cardiovascular en estos pacientes, no se ha obtenido una reducción significativamente importante en el riesgo de eventos cardiovasculares, incluido el accidente cerebrovascular no mortal o infarto de miocardio y muerte por causas cardiovasculares. Es importante recordar que la glucosa es un compuesto polar y que su solubilidad y transportabilidad se producen a través de transportadores de glucosa en tejidos especializados, sobre todo en el túbulo renal, el intestino delgado, el cerebro y los tejidos periféricos, gracias a los cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT) y a los transportadores facilitadores de glucosa (GLUTs). Mientras GLUTs facilitan el transporte esencialmente pasivo a lo largo de las membranas, los SGLT están involucrados en el transporte activo. SGLT2, el transportador renal más importante, reabsorbe casi el 90% de la glucosa que se filtra por los glomérulos y se expresa mínimamente en otros lugares, y SGLT1 actúa en el resto de órganos. Por lo tanto, la inhibición de SGLT2 es esencialmente específica en el riñón. Sobre estas nociones, han surgido y se han desarrollado recientemente varios inhibidores de SGLT2. Hasta la fecha, tres de estos medicamentos – canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina – han sido aprobados por los organismos reguladores para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Estos inhibidores de SGLT2 tienen efectos insulina-independiente. Los datos preclínicos indican que inducen pérdida de peso y disminuyen la presión arterial a través de procesos que son distintos de los implicados en la disminución de los niveles de glucosa en plasma. En modelos experimentales, la reabsorción tubular proximal de sodio se aumenta en la diabetes sin tratar, y hay menos sodio suministrado a porciones distales de la nefrona y al aparato yuxtaglomerular. Esto provoca una disminución del volumen de plasma, lo que conduce a un aumento de la presión intraglomerular y, en última instancia, una hiperfiltración junto con aumentos en la presión arterial. Los inhibidores de SGLT2 revierten estos cambios mediante el bloqueo de la reabsorción tubular proximal de sodio, obteniéndose un balance de sodio negativo, una disminución de volumen de plasma y, por lo tanto, una reducción de la presión arterial. Por lo tanto, alteran la hemodinámica intrarrenal y ahora se sabe que las irregularidades renales conducen a un aumento del riesgo cardiovascular.

36 ¿Qué aporta el EMPA-REG OUTCOME?
Objetivo: evaluar los efectos de empagliflozina, en comparación con placebo, sobre la morbimortalidad en pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular sometidos al tratamiento habitual, Conclusión: los pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular tratados con empragliflozina tuvieron, en comparación con placebo, una menor tasa de eventos de una variable de resultado cardiovascular combinada y una menor mortalidad por cualquier causa, cuando se añadió dicho fármaco al tratamiento habitual.

37 ¿Qué críticas se han hecho al
EMPA-REG OUTCOME? 1.- Intervencionismo de los empleados de uno de los patrocinadores (Boehringer) quienes, además de participar en el diseño, supervisaron su desarrollo y -lo que es peor- tuvieron acceso a los datos y al análisis de los mismos. 2.-Los resultados de las dosis de empagliflozina ensayadas se dan de forma conjunta. Y conjuntamente obtienen en el resultado de la variable principal una significación estadística marginal que, sin embargo, no alcanzan por separado lo que, según los autores, se debe al bajo número de eventos registrado. 3.- Hay una discordancia entre el resultado de la variable combinada y sus componentes, ya que los IAM (HR: 0,87; IC95% 0,70-1,09) y ACV (HR: 1,24; IC95% 0,92-1,67) no mortales, no alcanzan la significación estadística. 4.- La magnitud del resultado es pequeña e imprecisa. El NNT calculado es de 62 (IC95% entre 31 y 2.151). 5.- El resultado sobre la mortalidad por cualquier causa (HR: 0,68; 0,57-0,82) corresponde a una variable secundaria y no es, propiamente dicha, un resultado del estudio sino que genera una hipótesis que deberá ser refutada o confirmada en un ensayo clínico ad hoc. 6.- Los estrictos y extensos criterios de inclusión y, sobre todo, de exclusión merman la validez externa del ensayo, dejando el posible beneficio al alcance de un reducido subgrupo de diabéticos con múltiples condicionantes (haber sufrido un evento cardiovascular, no tener una glucemia fuera de control, >240 mg/dl en ayunas, no padecer una hepatopatía, ni una IRC grave, no ser paciente oncológico, etc, etc).

38 ¿Son seguros los iSGLT2?

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40 ¿Cuál es su lugar en la terapéutica?
Borrador En monoterapia: Se recomiendan canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina, como una opción de tratamiento de la DM2 en adultos en los que la dieta y el ejercicio solos no proporcionen el control glucémico adecuado y en los que la metformina esté contraindicada o no sea tolerada, sólo si: De otra forma sería prescrito un iDPP4 No es apropiado utilizar una sulfonilurea o pioglitazona El NICE ha publicado un borrador sobre el uso en monoterapia de los SGLT-2 previsiblemente, a mediados de El texto actual dice así: 1.1.- Canaglifozina, dapagliflozina y empagliflozina en monoterapia, se recomiendan como opciones para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en adultos cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no proporcionan un control glucémico adecuado y para los pacientes en los que metformina está contraindicada sólo si: a.No se le puede prescribir un IDPP-4 b.Una sulfonilurea o pioglitazona no son apropiadas. 1.2.- En la Guía NICE, no se recomiénda el uso de SLGT-2 en monoterapia en adultos, pero si se ha iniciado el tratamiento, se debe continuar hasta la revisión por el médico. En base al perfil de eficacia y seguridad observado inhibidores de la SGTL2, puede considerarse una opción de tratamiento en pacientes con un filtrado glomerular renal > 60 ml/min, en las siguientes situaciones: • Monoterapia: pacientes con mal control a pesar de dieta y ejercicio que no tolerasen o presentasen contraindicación para el uso de MET y de SU como una alternativa más de tratamiento. • Tratamiento combinado doble con MET: se considera una alternativa más a SU, cuando exista contraindicación o intolerancia al uso de SU, en pacientes diabéticos en los que dieta, ejercicio y MET no sean suficientes para conseguir un control glucémico como una alternativa más de tratamiento. • En tratamiento combinado triple: en combinación con MET+SU, como una alternativa más de tratamiento, cuando la insulinización no se considere una opción adecuada. Con respecto al tratamiento combinado (doble o triple) con insulina, ISLGT-2 podría considerarse como una alternativa más de tratamiento. No disponen de ensayos clínicos a largo plazo que ofrezcan resultados de morbi-mortalidad.

41 ¿Cuál es su lugar en la terapéutica?
Doble terapia En combinación con metformina, sólo si: El paciente no tolera/tiene contraindicada una sulfonilurea La persona tiene un riesgo significativo de hipoglucemia o sus consecuencias. Triple terapia Se recomiendan como una opción de tratamiento asociadas con: Metformina y una sulfonilurea Metformina y una glitazona (pioglitazona) Se recomienda asociarlas a insulina con/sin otros antidiabéticos como una opción del tratamiento de la DM2 No se recomienda la triple terapia de dapaglifozina con metformina y una sulfonilurea, excepto en el contexto de un ensayo clínico.

42 Lugar en la terapéutica de los iSGLT2

43 Los análogos del GLP-1 son fármacos de gran utilidad en la DM2
por su seguridad y la disminución de peso que producen

44 Análogos del GLP-1 en el tratamiento de la DM

45 Foto de familia Fármaco Posología Acción Albiglutida 1 vez/semana
↑ Insulina ↓Glucagón ↓Vac. gástrico ↑ Saciedad Dulaglutida Exenatida 2 veces/día Exenatida ER Liraglutida Lixisenatida* 1 vez/día (*) No comercializada en EE. UU. Lixisenatida, no autorizada en EE UU

46 ¿Tienen relación los aGLP-1 con la actividad pancreática?
SÍ, ejercen una acción secretagoga indirecta. Como las sulfonilureas, su acción depende de un páncreas funcionante. Y como éstas producen (aunque en menor medida) hipoglucemias. OJO!! Los receptores del GLP no sólo se hallan a nivel pancreático o hepático, lo que hace su perfil de seguridad más impredecible.

47 ¿Son eficaces en el control
de la glucemia? SÍ, son eficaces en el control de la glucemia en pacientes diabéticos, con una potencia similar a sulfonilureas o metformina.

48 ¿Son seguros desde un punto de vista cardiovascular?
No lo sabemos porque no se ha publicado ninguno de estos ensayos clínicos, aunque algunos de sus resultados han sido presentados en convenciones científicas Abril 2018 Dic 2015* Ago 2015* Aunque han demostrado que mejoran el control glucémico, existen pocos estudios que evalúen resultados clínicamente importantes de salud, como disminución de eventos CV o mortalidad, la durabilidad de la pérdida de peso o la seguridad a largo plazo. Tampoco está claro su papel en combinación con otros medicamentos para la diabetes. EXCEL: Fco. Exesenatida pacientes con DM. Variables (mortalidad cv, iam no letal, ictus no letal) LEADER: Fco. Liraglutida 9340 pacientes con DM y ECV Variables (mortalidad cv, iam no letal, ictus no letal) Abril 2019 (*) Resultados aún no publicados

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50 ¿Disminuyen el peso? SÍ, aunque los resultados son discretos (entre 2 y 4 kg) teniendo en cuenta la población a la que se dirigen (IMC ≥30 kg/m2) y no perduran tras la interrupción del tratamiento

51 ¿Son seguros los análogos
del GLP-1? SÍ, a corto plazo, aunque la incidencia de efectos adversos no es desdeñable, fundamentalmente de tipo gastrointestinal y hay una tasa de abandonos de un 10-15%

52 Aspectos controvertidos de la
seguridad de los aGLP-1 4 2 1 3 ¿Producen pancreatitis? ¿Producen cáncer de páncreas? ¿Producen cáncer medular de tiroides? The addition of a GLP-1 agonist to basal insulin allows for achievement of glycemic targets at reduced insulin dose and amelioration of insulin-induced weight gain. However, the added benefit with regard to A1C lowering is very modest (usually <0.5 percent) and adds substantial expense as well as a second injection There are inadequate data to support the use of GLP-1 agonists in combination with dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors or prandial insulin ¿Qué otras RAM producen?

53 1 2 ¿Producen pancreatitis?
Actualmente NO hay datos para establecer una relación causal. La pancreatitis continúa siendo un riesgo asociado al uso de incretinas hasta que haya más datos 1 ¿Producen pancreatitis? Además de lo anterior, en este gran estudio internacional no se observó una asociación entre uso de incretinas y cáncer de páncreas El riesgo no varió ni con el fármaco usado ni con el tiempo exposición 2 ¿Producen cáncer de páncreas?

54 Actualmente los datos de cáncer de tiroides proceden de estudios con animales.
Otras reacciones adversas asociadas al uso de análogos del GLP-1 incluyen hipoglucemias, ↑ ritmo cardíaco, o reacciones en el lugar de inyección 3 ¿Producen cáncer medular de tiroides? GLP-1 receptor agonists are contraindicated in patients with medullary thyroid cancer or multiple endocrine neoplasia 2 4 ¿Qué otras RAM producen?

55 Lugar en la terapéutica de los
análogos del GLP-1 1.- Si la triple terapia con metformina y otros dos fármacos no es efectiva, no se tolera o está contraindicada, considerar la terapia combinada de meformina + SU + un análogo del GLP-1 en pacientes: Con un IMC ≥35 kg/m2 algún problema relacionado con la obesidad Con un IMC <35 kg/m2 si la insulinoterapia tiene implicaciones ocupacionales significativas o la pérdida de peso pueda beneficiar otras patologías relacionadas con la obesidad. 2.- Continuar el tratamiento con análogos del GLP-1 si hay una respuesta beneficiosa (una reducción de la HbA1c de al menos un 1% y una pérdida de peso de al menos el 3% en 6 meses. 3.- Asociar un análogo del GLP-1 a insulina con supervisión de un especialista y el seguimiento de un equipo multidisciplinar.

56 Lugar en la terapéutica de los
análogos del GLP-1

57 Recomendaciones de uso adecuado de los análogos del GLP-1
No deben utilizarse en pacientes con historia de pancreatitis. No están aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en personas con DM1. Exenatida (formulaciones dos veces al día y una vez a la semana) y lixisenatide no debe utilizarse en pacientes con: Tasa de filtración glomerular estimado (FGe) <30 ml / min. Enfermedad gastrointestinal grave (por ejemplo, gastroparesia). Albiglutida, dulaglutide, exenatida y liraglutida semanales no deben utilizarse en pacientes con: Una historia personal o familiar de cáncer medular de tiroides o múltiple 2A neoplasia endocrina o 2B. Deben utilizarse con precaución en insuficiencia renal.

58 ¡No le des la vuelta a la mano!
Para finalizar… ¡No le des la vuelta a la mano!

59 Gracias!!