Dabigatrán (Pradaxa®) en el tratamiento de la fibrilación auricular no valvular Vol 20, nº 1 2012

Sumario Mecanismo de acción Posología Eficacia Seguridad Suspensión del tratamiento Coste del tratamiento/año Conclusiones Recomendaciones Análisis del impacto presupuestario

Indicaciones autorizadas prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular (FA) no valvular, con uno o más de los siguientes factores de riesgo: Ictus, ataque isquémico transitorio o embolia sistémica prévios. Fracción de eyección ventricular izquierda <40%. Insuficiencia cardíaca sintomática ≥ Clase 2 escala New York Heart Association (NYHA). Edad ≥75 años. Edad ≥65 años asociada a uno de los siguientes: diabetes mellitus, enfermedad coronaria o hipertensión. Con anterioridad, dabigatrán estaba autorizado para la prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla.

Mecanismo acción El dabigatrán es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible. También inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina.

Posología en FA 150 mg 2 veces al día. Considerar 110 mg 2 veces al día en pacientes con riesgo tromboembólico bajo y riesgo de hemorragia alto. 110 mg 2 veces al día en: Pacientes > 80 años Pacientes con gastritis, esofagitis o reflujo gastrointestinal No es necesario ajustar la dosis en insuficiencia renal leve. En insuficiencia grave está contraindicada.

Eficacia-Estudio RE-LY La indicación en FA proviene de los resultados del estudio RE-LY. Diseño: estudio de no inferioridad de dos años de duración. Participantes:18.113 con FA y al menos uno de los siguientes factores de riesgo: Ictus o accidente isquémico transitorio previo. Fracción de eyección ventricular izquierda <40% Síntomas de insuficiencia cardiaca clase 2 o superior Edad > 75 años. Edad 65-74 años y diabetes mellitus, hipertensión o enfermedad arterial coronaria.

Eficacia-Estudio RE-LY Criterios de exclusión: Valvulopatía grave. Ictus reciente. Riesgo aumentado de hemorragia. ClCr<30 ml/min. Enfermedad hepática activa (enzimas hepáticas >2 veces el límite superior de la normalidad). Tratamiento: dabigatrán 150 o 110 mg dos veces al día (doble ciego) , o warfarina a dosis ajustada según la necesidad (abierto). Se permitió uso concomitante de AAS u otro antiagregante plaquetario. Variable principal: combinación de episodios de ictus o embolismo sistémico.

Eficacia. Resultados Las tiras reactivas son útiles en caso de síntomas aislados; la positividad de leucocitos y nitritos apoya diagnóstico de ITU Si el resultado es negativo, no se puede descartar la existencia de ITU (baja sensibilidad) Según una regla diagnóstica de tres criterios (disuria, leucocituria y nitritos), la presencia de 2 o más de estos criterios es un predictor útil de urocultivo positivo y válido para identificar necesidad de antibiótico empírico. Frente al criterio clínico, seguir esta regla disminuiría la prescripción innecesaria de antibióticos un 40% y la petición de urocultivo en un 59% McIsaac WJ, Moineddin R, Ross S. Validation of a Decision Aid to Assist Physicians in Reducing Unnecessary Antibiotic Drug Use for Acute Cystitis. Arch Intern Med. 2007; 167:2201-6.

Eficacia. Resultados Tras la publicación de los resultados del RE-LY se publicó una rectificación de los mismos. Los dos grupos de dabigatrán fueron no inferiores respecto a la warfarina en la variable principal. Dabigatrán 150 mg se asoció con menor tasa de ictus o embolismo sistémico que warfarina (RR=0,65; IC95% 0,52-0,81). (NNT=66-91) En los pacientes tratados con warfarina el porcentaje medio de tiempo dentro del rango terapéutico (INR = 2-3) fue del 64,4% La incidencia de infarto de miocardio fue superior con ambas dosis de dabigatrán que con warfarina, rozando la significación estadística. Análisis de subgrupos: el dabigatrán solo fue beneficioso en centros con pacientes con peor control del INR.

Seguridad. Resultados La variable principal de seguridad: aparición de hemorragia mayor. Hemorragia mayor: no hubo diferencias significativas entre dabigatrán 150 mg dos veces al día y warfarina. Dabigatrán 110 mg produjo menos que warfarina. Otras hemorragias: dabigatrán 150 mg dos veces al día produjo menos hemorragias intracraneales y más gastrointestinales que warfarina. Dabigatrán 110 mg produjo menos hemorragias menores e intracraneales que warfarina. Mortalidad global: 4% sin diferencias significativas. Dispepsia: dabigatrán 11,5% vs warfarina 5,8%; p<0,001. Hepatotoxicidad: no se ha observado. Tasas de abandonos globales y tasas de abandonos debidos a efectos adversos graves mayores con dabigatrán.

Seguridad. Resultados Infarto de miocardio: incidencia mayor con dabigatrán. Síndrome coronario agudo: dabigatrán aumenta el riesgo de padecerlo. Limitaciones: Metodológicas: la rama de warfarina tiene un diseño abierto. Análisis por intención de tratar en vez de por protocolo. Criterios de exclusión muy estrictos. Se dejan fuera pacientes con FA susceptibles de recibir tratamiento con antagonistas de vitamina K (pacientes con ictus reciente y transaminasas > 2 veces límite superior a la normalidad). 20% de los pacientes en tratamiento con AAS. No habitual. Mayor incidencia de hemorragia intracraneal con warfarina que en otros ensayos clínicos similares.

Seguridad. Datos postcomercialización Japón: 81 notificaciones de efectos adversos graves y 5 muertes, desde la comercialización hasta año 2011. Nota de prensa de Boehringer: 260 casos a nivel mundial de muerte por hemorragia desde el año 2008. AEMPS, EMA, FDA, TGA Australia: notas de seguridad por riesgo de hemorragia en pacientes con insuficiencia renal. Recomendación de vigilancia de función renal antes y durante el tratamiento.

Seguridad: otros problemas No tiene antídoto. Peligro de falta de adherencia por ausencia de controles del INR. Perfil de seguridad desconocido. FQ: fluorquinolonas

Suspensión tratamiento antes de cirugía Cirugía de urgencia: al menos 12 h antes. Cirugía programada: considerar función renal y riesgo de sangrado.

Cambio de anticoagulante De dabigatrán a anticoagulante parenteral: 12 h. De anticoagulante parenteral a dabigatrán: administrar dabigatrán 0-2 h antes de la siguiente dosis programada de anticoagulante parenteral. De dabigatrán a antivitamina K (AK): ClCr>50 ml/min, iniciar AK 3 días antes de suspender dabigatrán. ClCr 30-50 ml/min, iniciar AK 2 días antes de suspender dabigatrán. De AK a dabigatrán: suspender AK y dar dabigatrán cuando INR<2,0 Little P el al. Effectiveness of five different approaches in management of urinary tract infection: randomised controlled trial. BMJ. 2010; 340: c199.

Coste tratamiento/año Bajo el escenario recogido en esta presentación, se estima que se necesitaría tratar a 91 pacientes durante 2 años con dabigatrán en lugar de con warfarina para evitar un nuevo caso de ictus o embolismo sistémico. Teniendo en cuenta que los costes de monitorización del INR se estiman en 285-720 €/paciente-año, el coste de un nuevo caso de ictus o embolismo sistémico evitado con dabigatrán sería de 76.886-156.056€

Ideas clave Ventajas: Inconvenientes: No se necesitan controles del INR. No se necesita ajuste de dosis. Menor riesgo de interacciones. Inconvenientes: Validez externa del ensayo que da la indicación cuestionable. Los criterios de exclusión dejan fuera pacientes con FA susceptibles de recibir tratamiento con AK (pacientes con ictus reciente y transaminasas > 2 veces límite superior a la normalidad). En el estudio, el 20% de los pacientes estaban tratados también con aspirina, lo que no es práctica habitual El beneficio de dabigatrán sólo es significativo en aquellos centros donde los pacientes tienen peor control con la warfarina. Perfil de seguridad no suficientemente conocido. Elevado coste.

Recomendaciones de uso Estas recomendaciones han sido consensuadas con la Sociedad Vasco Navarra de Cardiología, Sociedad Vasca de Medicina de Familia y Comunitaria (OSATZEN), Sociedad de Neurología del País Vasco, Asociación del Norte de Hematología-Hemoterapia, Sociedad de Medicina Interna País Vasco, Sociedad Vasca de Farmacia Hospitalaria, y la vocalía de Euskadi de la Sociedad Española de Farmacéuticos de Atención Primaria.

Para mas información y bibliografía… INFAC VOL 20 Nº 1 Eskerrik asko!!