METABOLISMO DE LIPIDOS Mauricio Rey Buitrago Bioquímico, M. Sc. Genética

OBESIDAD Hiperplasia, hipertrofia

ACTIVACION DE LOS ACIDOS GRASOS Paso 1: O O R C O - + A T P R C - A M P + P i acil adenilato intermediario Paso 2: O O R C - A M P + C o A - S H R C - S o A + A M P acil-CoA R C O - + A T P o S H M i acil-CoA sintetasa

TRANSPORTE A TRAVÉS DE LA MEMBRANA MITOCONDRIAL

Beta-oxidación Antes de ser oxidados, los ácidos grasos deben ser “preparados” (activados) por una reacción de acilación dependiente de ATP formando un acil-CoA (este proceso descrito E. Kennedy y A. Lenhinger en  1950) ocurre en el citoplasma

Beta-oxidación La oxidación de los ácidos grasos de cadena larga a acetil-CoA es la vía central de aporte de energía en los animales, muchos protistas y algunas bacterias.

Beta-oxidación Los electrones removidos durante la oxidación de los ácidos grasos son donados a la cadena respiratoria en la mitocondria para generar ATP y el acetil-CoA.

Beta-oxidación

Beta-oxidación

Beta-oxidación

Beta-oxidación

Oxidación El acetil-CoA producido por la oxidación de loa ácidos grasos en las mitocondrias del hígado puede ser completamente oxidado vía el ciclo del ácido cítrico. Pero una fracción significante de este acetil-CoA tiene otro destino: la formación de cuerpos cetonicos.

Balance neto de Energía Ácido Caprilico (8 carbonos) Ácido Palmítico (16 carbonos) Uniones ~P Cantidad de ciclos 3 7 Consumo para activación inicial -2 ATP producidos en la β-Oxidación (5/ ciclo) +15 +35 ATP producidos en Ciclo de Krebs (12/ acetil CoA) +48 +96 ATP Totales 61 129

OXIDACION DE ACIDOS GRASOS INSATURADOS

OXIDACION DE ACIDOS GRASOS IMPARES

CUERPOS CETONICOS Moléculas pequeñas, pueden atravesar la barrera hematoencefálica Son solubles en agua Derivan de los lípidos Sustituyen como fuente de energía a la glucosa Promueven un incremento de glucosa en sangre, porque evitan la oxidación de glucosa como combustible metabólico

Síntesis de Cuerpos Cetónicos Sólo en el hígado En la mitocondria Precursores: ácidos grasos, a través de la beta- oxidación El transporte de los ácidos grasos a través de la membrana mitocondrial es un punto de regulación importante

Reconversión de cuerpos cetónicos a acetil-CoA (mitocondria de tejidos extrahepáticos)

COLESTEROL

COLESTEROL

COLESTEROL

COLESTEROL

COLESTEROL

BIOSINTESIS DE GRASAS Una vez que los requerimientos energéticos de la célula han sido satisfechos y la concentración de substratos oxidables es elevada, estos últimos son almacenados en forma de triacilglicéridos. La primera parte de este proceso, es la biosíntesis de ácidos grasos, la cual se efectúa en el citoplasma a partir de acetil-CoA, ATP y el poder reductor del NADPH proveniente de la vía de las pentosas fosfato y otros sistemas generadores.

BIOSINTESIS DE GRASAS La biosíntesis de ácidos grasos, ocurre a través de la condensación de unidades de dos carbonos, es el sentido opuesto a la beta oxidación. El papel del acetil-CoA en la reacción de condensación es un requerimiento en la biosíntesis de los ácidos grasos y al malonil- CoA como un intermediario del proceso.

REGULACION DE LA OXIDACION DE LOS TRIACILGLICERIDOS HORMONAS: movilización de reservas (hidrólisis de triacilglicéridos) glucagon: estimula insulina: inhibe adrenalina: estimula

REGULACION DE LA OXIDACION DE LOS ACIDOS GRASOS INHIBICION DE ENZIMAS POR PRODUCTOS: carnitina acil-transferasa I  malonil-CoA (cuando hay un exceso de carbohidratos) ß-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa  [NADH + H+] / [NAD+] tiolasa  acetil-CoA

REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE GRASAS La oxidación de las grasas, tanto a nivel músculo cardíaco, como músculo esquelético, inhibe la captación de glucosa por el músculo y la glucolisis, teniendo entonces un efecto positivo en ahorro de glucógeno. Este efecto esta mediado por: A) La acumulación de Citrato, que inhibe la FFK, la cual produce un aumento de la Glucosa-6-Fosfato y una inhibición de la Hexoquinasa. B) La inhibición de la Piruvato deshidrogenasa que se produce por acumulo de productos de la oxidación de los ácidos grasos, principalmente Acetil- CoA y NADH.

REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE GRASAS La lipolisis se produce fundamentalmente por acción de Sistema Nervioso Simpático y las hormonas. La insulina la disminuye y el Glucagón, la Epinefrina, la Norepinefrina, la GH y el Cortisol la aumentan. El estímulo de la catecolaminas para la lipolisis es muy potente y acción inhibidora de la insulina es muy fuerte. Durante el ejercicio físico, las catecolinas plasmáticas y la actividad simpática aumenta exponencialmente con la intensidad del ejercicio, aunque otros factores influye también (Flujo sanguíneo en el tejido adiposo, concentraciones plasmáticas de lactato, concentraciones de insulina, aumento del flujo de la vía glucolítica).

REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE GRASAS En reposo parece claro que el aumento en las concentraciones plasmáticas de AGL, llevará una mayor oxidación de grasa, y que este aumento en la beta-oxidación, inhibirá la PDH y el aumento de la concentración de citrato en una inhibición de la PFK (ciclo de Randle y /o ciclo glucosa/FA). Ambas inhibiciones disminuirían la glucolisis y la glucogenolisis, es decir uso de carbohidratos.

REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE GRASAS El factor que determina el grado de oxidación de grasa o de carbohidratos durante ejercicio, es la INTENSIDAD del ejercicio físico. A intensidad de 25% del VO2 max, casi toda la energía proviene de la grasa. Al 65%, la grasa provee un 50% de la energía, pero estas intensidades son de los depósitos intramusculares, aunque los AGL del plasma siguen aportando energía. A intensidades mayores de ejercicio (85% del VO2 max), la contribución de las grasas en proporción a los carbohidratos es mucho menor, aunque algo todavía se utilizan.

El hecho de que intensidades altas de ejercicio, además de la posible inhibición de la lipolisis debida al aumento en la concentración plasmática de lactato y el menor flujo en tejido adiposo, aunque haya presencia alta de AGL (Aporte suficiente) no se utilicen, hace pensar en factores inhibitorios intracelulares, como que la glucosis inhibe el transporte de AGL a la mitocondria. Además a esas intensidades se reclutan más fibras FT, menos oxidativas y más glucolíticas, además puede haber una competición entre los Acetil CoA derivados del Piruvato con los derivados de AGL para entrar en TCA-cycle.

REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE GRASAS El uso de la grasa puede aumentar marcadamente cuando los depósitos del glucógeno se han vaciado, pero la intensidad alta no se puede realizar y se tienen que bajar la intensidad, ya que la velocidad de producción de ATP con la grasa es mucho menor. El aumento en la concentración plasmática de catecolaminas va seguida de un aumento en la liberación de AGL al plasma, es decir un aumento en la Lipolisis. El aumento en la actividad de la Lipasa de los adipositos, esta regulada hormonalmente, fundamentalmente por las catecolaminas y la insulina. Las primeras, acelerando su actividad y la segunda inhibiéndola. Los Fármacos bloqueantes diminuyen la Lipolisis mientras que los B- agonistas la aumentan.

REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE GRASAS La mayor o menor concentración de Lactato en sangre también influye en la Lipolisis, pues el aumento en sangre de lactado tiene un efecto inhibitorio en la liberación de FFA, tal como se ha podido comprobar es estudios en los que los sujetos realizaban un ejercicio de intensidad baja con piernas e intercalaban repeticiones cortas pero muy intensas de ejercicios con los brazos, constatándose un aumento de Lactado en plasma y una disminución en la liberación de FFA. Otras manipulaciones pueden alterar la movilización de las grasas, como la utilización de Heparina o de Cafeína.

REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE GRASAS La inyección de Heparina en ratas aumenta la actividad de la lipoproteina-Lipasa, por lo que aumentan la concentración de AGL en plasma. La ingestión, en humanos, de cafeína eleva las contracciones de AGL en plama, posiblemente debido a su efecto inhibido de la Fosfodiesteresa (Enzima que degrada el AMP ciclico) por lo que prolonga la presencia de este activador cuando se activa el Sistema de la Adenilato Ciclasa, asociada con la degradación de los TG. En varios estudios se ha demostrado una mejora en rendimiento aeróbico, con el uso de dosis bajas (No dopantes) de Cafeína.

Los Acidos grasos provenientes de la lipolisis en el tejido adiposo son muy hidrófobos, por el que tienen que unirse a una proteína para ser transportados. En los demás tejidos se unen a proteínas especificas para su transporte intracelular (Fatty Acid Binding Proteins, FABPs). Cuando entran en la celular muscular, los Acidos grasos pueden armarse como Triglicerido o unirse a las FABPs en el citoplasma, donde estarán disponibles para su conversión en Acyl-CoA y ser transportados al interior de la mitocondria para la oxidación.