BASES GENÉTICAS V Curso de Formación SEOM sobre Consejo Genético y Cáncer Hereditario Madrid 2009 BASES GENÉTICAS Orland Díez Gibert Hospital Universitari Vall d’Hebron Barcelona

Análisis genealógico -parientes de 1er grado (padres, hijos, hermanos) Comparten ½ genes -parientes de 2º grado (abuelos, tíos, sobrinos, medio hermanos) Comparten ¼ genes -parientes de 3er grado (primos, bisabuelos, bisnietos) Comparten 1/8 genes

Patrones de herencia Autosómico dominante Autosómico recesivo Ligado al X dominante Ligado al X recesivo Ligado al Y Autosómico: gen localizado en un autosoma (cromosoma no sexual: 1 a 22) se heredan del padre y la madre se transmiten a los hijos y a las hijas (proporción similar de hombres y mujeres afectos) Ligado al X/Y: gen localizado en un cromosoma sexual (23) se heredan del padre (Y o X), o de la madre (X) se transmiten a los hijos (Y o X) o a las hijas (X) (distinta proporción de hombres y mujeres afectos)

Herencia autosómica dominante -una sola copia (heterozigoto) se expresa -cada afecto suele tener un progenitor afecto (excepto mutaciones de novo) -la enfermedad aparece en cada generación -transmiten hombres y mujeres -afectos en proporciones similares   -la mayoría de síndromes de cáncer hereditario: HBOC, HNPCC, FAP, VHL, NF1, esclerosis tuberosa, sd. Cowden, gástrico, GIST, LF, MEN, melanoma, Peutz-Jeghers, Rb, Wilms (acondroplasia, distrofia miotónica, enfermedad de Huntington, hipercolesterolemia familiar) -probabilidades en cada embarazo: 50% de afectos

Herencia autosómica recesiva -dos copias mutadas del gen (autosoma) -una sola copia: no afectos o levemente (portador) -dos portadores pueden tener hijos/as afectos -un afecto suele tener progenitores sanos -enfermedad no presente en cada generación -proporción similar de hombres y mujeres afectos -patrón horizontal (hermanos afectos, padres sanos) -frecuentemente por consanguinidad -anemia de Fanconi (complementación) Sd. Bloom, Ataxia telangiectasia, Sd. Nijmegen, poliposis MYH, Sd. Werner, XP (fibrosis quística, fenilcetonuria, hiperplasia SC) -probabilidades en cada embarazo: 25% de sano no portador 50% de sano portador 25% de afecto

Herencia dominante ligada al X -hombre afecto: transmite crom Y a sus hijos y el X a sus hijas -probabilidades en cada embarazo: hijos: no afectos hijas: todas afectas -mutaciones en crom X -hombres y mujeres afectos en cada generación -hombres y mujeres: distinta probabilidad de transmisión -las mujeres se afectan con mayor frecuencia -no transmisión varón-varón -muy infrecuente (raquitismo resistente a vit D) -mujer afecta: transmite uno de los X a cada hijo/a. -probabilidades en cada embarazo: 50% de afectos hijo o hija

Herencia recesiva ligada al X -mutaciones en crom X -suelen afectar solo a los hombres -hombres: solo un crom X materno (todos los caracteres se expresan) -mujeres: dos crom X una copia mutada: portadoras -hombres y mujeres: distinta probabilidad de transmisión -no transmisión varón-varón -disqueratosis congénita (50%), enfermedad lnfoproliferativa ligada al X, FANCB (hemofilias, distrofia Duchenne/Becker) -probabilidades en cada embarazo: hombre afecto: hijos no afectos hijas portadoras -probabilidades en cada embarazo: mujer portadora: 50% hijos afectos 50% hijas portadoras

Herencia codominante AO BO AB OB OO -cada progenitor contribuye con un alelo diferente de un gen -ambos se expresan e influyen en el rasgo genético -la probabilidad de desarrollar la condición genética y sus características dependen de cuáles son los alelos transmitidos -grupo sanguíneo ABO (grupo AB)

Variaciones de los patrones de herencia -caracteres recesivos con patrón de herencia pseudodominante -penetrancia incompleta -expresividad variable -anticipación -letalidad masculina en pedigríes ligados al X -mutaciones de novo

Caracteres recesivos con patrón de herencia pseudodominante -carácter recesivo común en la población -presente en varios individuos de la familia -puede observarse en sucesivas generaciones debido a emparejamientos repetidos entre homozigotos y heterozigotos -(grupo O sanguíneo) -patrón parecido al de herencia dominante

Penetrancia incompleta de un carácter dominante -penetrancia: probabilidad de que un individuo con un genotipo manifieste el carácter (por definición: carácter dominante siempre se manifiesta en un heterocigoto) (100% de penetrancia es poco común) -penetrancia incompleta: individuo portador sin evidencias clínicas -cáncer familiar: etiología poco conocida (genes modificadores, factores ambientales) -es un problema mayor en el asesoramiento genético -debe conocerse el grado de penetrancia de cada síndrome BRCA1 c.189insTGTC Diez et al. Lancet 1997

Expresión variable -diferentes miembros de la familia muestran diferentes características fenotípicas (diferentes tumores, especificidad de sexo, etc.) -causas: genes modificadores, factores medioambientales, azar

Anticipación -tipo especial de expresión variable en caracteres dominantes -tendencia a afectación más precoz y grave en sucesivas generaciones -niño muy afectado requiere atención clínica -historia familiar: un progenitor afectado leve (progenitor grave: pocas descendencia) (niño leve: no motivo de consulta) -identificación del mecanismo molecular en enfermedades por expansión de tripletes (Sd. X frágil, distrofia miotónica, Huntington)

-mecanismo: acumulación de daño en generaciones consecutivas (?) J Clin Oncol 2009 -mecanismo: acumulación de daño en generaciones consecutivas (?) -fenómeno infraestimado (?) -confusión con variaciones aleatorias de la gravedad -sesgos de identificación individuos, etc. -implicaciones en el cálculo de riesgo

Letalidad masculina en caracteres dominantes ligados al X -la ausencia de un alelo normal es letal -los varones afectos no nacen -se observan solo mujeres afectas -éstas transmiten el carácter a la mitad de sus hijas, pero no a sus hijos -puede haber historia de abortos (pero raramente se evidencia que el número de hijos es la mitad que el de hijas (incontinentia pigmenti)

Nuevas mutaciones -enfermedades graves por mutaciones de aparición súbita (sin historia familiar) -suelen complicar la interpretación del patrón y causar mosaicismo -reemplazan los genes alterados eliminados por selección natural -autosómico dominante: recambio de genes alterados rápido (siempre expuestos a selección)(un alelo grave siempre aparece de novo) -autosómico recesivo: la mutación suele ser muy antigua (poca selección) -recesivo ligado al X: nuevas en parte (gen expuesto a selección en varones) -patrón de herencia? -riesgo recurrencia?

autosómico dominante recesivo ligado al X autosómico recesivo ligado al Y dominante ligado al X

Herencia no mendeliana -heterogeneidad alélica, de locus, clínica -herencia poligénica, multifactorial -herencia mitocondrial -mosaicismo -imprinting genómico -alteraciones epigenéticas transgeneracionales

Herencia mitocondrial -genes del DNA mitocondrial -enfermedades mitocondriales: -pueden aparecer en cada generación -pueden afectar a hombres y mujeres -solo los gametos femeninos aportan mitocondrias al embrión en desarrollo -sólo las mujeres transmiten los rasgos (herencia materna) (no hay hijos afectos de hombres afectos)   -neuropatía Leber, epilepsia mioclónica de fibras rojas (MERF) 

Herencia mitocondrial -patrón de transmisión no mendeliano -10 copias DNA / mit -centenares mit /célula -miles de copias de DNA mit / célula -en la mitosis las mitocondrias se reparten por azar en cada célula hija -distribución es aleatoria de poblaciones distintas de mitocondrias -proporciones variables de DNA normal y mutado: heteroplasmia -variabilidad fenotípica entre células, tejidos e individuos

Mosaicos -individuo con dos o más líneas celulares genéticamente diferentes -mutaciones post-zigóticas -pueden afectar a tejidos somáticos, germinales o ambos -mosaicos sobreviven (tejidos normales y anormales) -muy frecuentes (1013 células) (mutación: 10-7 / gen / generación celular) -riesgo si se genera un clon de células mutadas (embrión/cáncer) -mosaicismo germinal afecto leve con células germinales mutadas: hijos/hijas afectos

-mosaico VHL -probando y padre heterozigotos -padre: mosaico (menor intensidad) -comprobación: análisis de distintos tejidos -mosaicos NF1

Quimeras -un solo organismo contiene células distintas a partir de dos zigotos -fusión de dos zigotos en un solo embrión -colonización parcial de un embrión por células de un gemelo no idéntico -se observa presencia de un exceso de alelos parentales en distintos loci

Imprinting genómico -caracteres autosómicos dominantes -expresión depende del origen parental -impronta: metilación diferencial de genes maternos y paternos (durante la formación de las células germinales masculinas o femeninas) -genes que sólo se expresan en el crom paterno crom materno -Sd. Prader Willi: -deleción 15q paterno -disomía uniparental (2 maternas) -mutación del imprinting -Sd. Angelman: (2 paternas) -tumores glomosos: expresado si se hereda el alelo paterno -Beckwith-Wiedemann: expresado si se hereda el alelo materno

Alteraciones epigenéticas transgeneracionales Epimutación: -somática: en tumor -constitucional: todo el organismo (25 casos MLH1) (germinal (?), mosaico (?)) -germinal: todo el organismo (herencia transgeneracional) -MLH1, MSH2: -por eliminación incompleta de patrones epigenéticos en la línea germinal (?) -por reestablecimiento de cambios epigenéticos por factores en cis o trans (?) epimutación eliminada

(hipótesis de Knudson) Haploinsuficiencia -carcinogénesis por pérdida de un solo alelo -p27, p53, PTEN, SMAD4, LKB1, BRCA1/2, Rb 2 lesiones (hipótesis de Knudson)

BASES GENÉTICAS V Curso de Formación SEOM sobre Consejo Genético y Cáncer Hereditario Madrid 2009 BASES GENÉTICAS Orland Díez Gibert Hospital Universitari Vall d’Hebron Barcelona