RESPUESTA INMUNE : CANCER Y SIDA UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURA ESCUELA DE MEDICINA HUMANA Barreno García Pamela Barrientos Vargas Juan Adrian Benavides Alburqueque Sebastian Camacho Salazar Jorge Eduardo Caramantin Malca Ronald Céspedes Rojas Yordana Nicole Dra. Aleyda Sandoval Jaramillo

INMUNIDAD FRENTE AL CÁNCER

◦ Las células malignas derivan de tejidos normales que han sufrido transformaciones que conllevan a la célula a una proliferación incontrolada asociada a cambios en el metabolismo y la diferenciación celular, dichas células transformadas invaden tejidos vecinos y con frecuencia colonizan sitios distantes al tejido de origen. vigilancia inmunológica: capacidad del sistema inmune de reconocer y eliminar células tumorales

DETECCIÓN DE CÉLULAS TUMORALES POR PARTE DEL SISTEMA INMUNE

tolerancia inmune, o tolerancia a lo propio. las células tumorales expresan antígenos tanto en su superficie celular como también secretados por las células. Estos antígenos se han denominado antígenos asociados a tumor. reconocidos por las células del sistema inmune, principalmente por linfocitos T, linfocitos B y células Natural Killer.

ANTÍGENOS TUMORALES

Antígenos específicos de tumor, que corresponden a los antígenos expresados por las células tumorales pero no por las células normales Antígenos asociados a tumores, los cuales se expresan en tumores y también en células normales

Antígenos Virales Asociados a Tumores (AVAT) Antígenos de Trasplante Específicos del Tumor (ATET) Antígenos Tumorales Asociados a Tumor (ATAT)

(AVAT) Virus ADN como RNA están implicados El virus de Epstein Barr (VEB) asociado con linfomas de células B, linfomas de Hodgkin y carcinoma nasofaringeo. El papilomavirus humano (PVH) está asociado con muchos carcinomas cervicales humanos (ATAT) compartidos por varios tipos tumorales que derivan de un mismo tejido, encontrados en células normales, por esta razón las respuestas que pudieran desarrollarse son muy débiles y no protectivas; sin embargo, desde el punto de vista diagnóstico son ampliamente utilizados antígenos oncofetales: (ATET) se observan en tumores inducidos por carcinógenos químicos o físicos y también en tumores espontáneos. la naturaleza molecular de estos antígenos no está bien descrita.

Antígenos oncofetales: carcinoma hepatocelula, tumores germinales, gástricos y pancreático cirrosis hepática y defectos del cierra del tubo neural Alfafetoproteína (AFP) Intestino,páncreas, hígado tumores del tubo digestivo, y de mama Antígeno carcinoembrionario (ACE) CA 15-3 liberados por tumores de mama, Ca 19-9 de tumores de ovario y CA 125 de tumores de colón. Otros Entonces, el sistema inmune tiene la capacidad de reconocer a las células cancerosas a través de la detección de estos antígenos tumorales expresados por las células tumorales. Es así como el sistema inmune realiza constantemente una vigilancia en todo el cuerpo para detectar la aparición de células tumorales anómalas, para destruirlas y eliminarlas antes de que continúe creciendo un tumor.

MECANISMOS INMUNOLÓGICOS EFECTORES CONTRA TUMORES

LINFOCITOS T CITOTOXICOS antígenos tumorales, constituyen el estímulo para la inducción de respuesta inmune mediada por linfocitos T CD8+ Estos linfocitos reconocen a las células tumorales a través del receptor de células T. células reciben señales de activación por citocinas procedentes de los linfocitos T CD4+ auxiliadores también reconocen antígenos tumorales

CELULAS NATURAL KILLER son eficientes en la destrucción de células tumorales, mismos mecanismos citolícos de las células T citotóxicas pero, a diferencia de estas, no efectúan un reconocimiento antigénico mediado por receptor antígeno específico dos receptores han sido descritos en estas células: el p58 y el NKB1 Una vía alternativa de activación de estas células es a través del CD 16 o FCγR III, el cual es el receptor de baja afinidad para la región Fc de la IgG. Este mecanismo denominado citotoxidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA)

MACROFAGOS ◦ Mecanismo de CCDA por expresión del CD 16 en su membrana. ◦ Producen TNF, (IL-1) y (FEC-GM): involucrados directamente o indirectamente en múltiples eventos antitumorales

Mecanismos mediados por anticuerpos

MECANISMOS DE ESCAPE DE LA RESPUESTA INMUNE POR TUMORES

1.Pérdida o disminución en la expresión de moléculas del complejo mayor dehistocompatibilidad de clase I. 2.Pérdida o disminución en la expresión de moléculas coestimuladoras. 3.Liberación de factores inmunosupresores, como el factor de crecimiento y transformación B(TGFB). 4.Mutaciones de los genes del Complejo Mayor de Histocompatibilidad, lo cual produce alteraciones en la estructura del complejo MHC-péptido. 5.Modulación antigénica: la unión de anticuerpos que no fijan complemento, a los antígenos tumorales, puede producir la endocitosis del complejo antígeno- anticuerpo perdiéndose su expresión en la superficie celular. Además estos anticuerpos pueden proteger al tumor de la acción de otros que sí fijan complemento. 6.Enmascaramiento: las células tumorales pueden recubrirse con moléculas normales del hospedero contra la cual existe tolerancia. De esta forma los antígenos tumorales son enmascarados escapando a los efectivos inmunológicos.

7. Deficiencia en el procesamiento antigénico por parte de la célula tumoral. 8. Resistencia de la célula tumoral a los mecanismos efectores tumoricidas. 9. Inducción de apoptosis en los linfocitos T por expresión en la célula tumoral de moléculas como Fas ligando, que al unirse con la molécula Fas presente en los linfocitos T, induce señales en estos que lo llevan a la muerte celular programada. 10. Rápida proliferación celular que logra superar la capacidad de respuesta del sistema inmune, estableciéndose una masa tumoral, la cual a medida que crece se hace más difícil su eliminación por los efectores inmunológicos. 11. Tumores en sitios privilegiados: los tumores que se originan en el sistema nervioso central o en el ojo, por citar dos ejemplos, no están expuestos a todos los mecanismos efectores inmunológicos por lo que les resulta fácil su desarrollo.

ININMUNOTERAPIA

INMUNOTERAPIA PASIVA ◦ Se conocen dos formas: 1. Consiste en la transferencia de células con actividad antitumoral 2. Consiste en la transferencia de anticuerpos dirigidos específicamente contra el tumor. I nmunoterapia celular adoptiva: Células LAK ( linfocitos + IL-2 recombinante): Eficaz para ciertos tumores, pero causaba toxicidad por IL2 ◦ tumores inflamatorios sólido : Estas células TIL, presentan actividad citotóxica específica, contra células de los tumores de los que derivan >> buenos resultados en cáncer de ovario, carcinoma renal y de pulmón. ◦ Los CTL generados a partir de precursores de sangre periférica mediante estimulación repetida con células presentadoras cargadas con péptidos sintéticos parecen tener una gran afinidad por los antígenos tumorales

INMUNOTERAPIA ACTIVA pretende activar in vivo el sistema inmunitario e inducirlo a elaborar una respuesta específica A diferencia de las vacunas este antígeno no siempre es conocido, es débilmente inmunogénico y la primera intención es terapéutica son especialmente útiles cuando no se conocen los antígenos contra los que debe dirigirse la respuesta. Autologas Alogenicas Participación de células dendríticas en la presentación de antígenos, pueden inducir la generación y la proliferación de CTL y de células

INMUNIDAD FRENTE AL SIDA

CELULAS QUE INVADE EL VIH El VIH tiene predilección por infectar células que poseen el receptor CD4 en sus membranas, así el blanco primario de replicación del VIH son las células del sistema inmune, lo cual pone a nuestro organismo en gran desventaja en cuanto a las estrategias de invasión por parte del mismo. ◦ Monotrópicas: prefieren infectar monocitos/macrófagos, son frecuentes al principio de la infección. (relativamente latentes) ◦ Linfotrópicas: prefieren infectar linfocitos y predominan al final de la infección (mucho más agresivas)

MECANISMO DE INFECTIVIDAD DEL VIH

◦ El virus de VIH infecta los T CD4 porque la proteína gp120 de su cápsula viral reconoce las moléculas CD4 que expresa en su membrana. ◦ También necesita los “co-receptores para quimioquinas”, que actúan como correceptores de la entrada del virus: CCR5 y CXCR4. De este modo el virus del VIH logra entrar a la célula por medio de estos receptores de quimioquinas que se encuentran en la superficie celular, que coopera con la molécula receptora CD4 para que el mismo ingrese. Los macrófagos y las células dendríticas son infectadas porque también expresan dichos marcadores en sus membranas, que le sirven al virus como receptores específicos para la proteína gp120 de su cápsula viral.

RESPUESTA INMUNE FRENTE AL VIH

ESCAPE DEL VIH FRENTE A LA RESPUESTA INMUNE

Formación de un pool de linfocitos T CD4 infectados de replicación latente con capacidad de activarse y replicar ◦ La rápida formación del pool de células infectadas ocurre de manera muy temprana y antes de que aparezca la respuesta inmune. Estos linfocitos contienen ADN pro viral, en estado latente, con posibilidades de activar su replicación. Esto último es la llave de la inmunopatogénesis del VIH, porque este pool de células es el reservorio estable en el que permanece escondido el VIH de los efectos de la respuesta inmune y también el tratamiento antirretroviral de alta eficacia.

Variabilidad genética

Anclaje de viriones en el nódulo linfático ◦ En el nódulo linfático este mecanismo lleva a la formación de un reservorio estable de viriones infectados, estableciendo una fuente de infección continua de T CD4

Reservorios Virales ◦ Tejido Linfoide: existen muchos reservorios posibles, el más estudiado es el pool de células T CD4 que ya fueron analizadas anteriormente. ◦ Sistema Nervioso Central: en la infección temprana del VIH, la carga viral del líquido cefalorraquídeo es igual que en el plasma, pero a medida que la infección avanza se registra una menor replicación del VIH en plasma y mayor en el Sistema Nervioso Central. ◦ Tracto Genital Masculino y Femenino: este reservorio tiene especial implicación en la transmisión. Tanto en semen como en secreciones vaginales, los niveles de carga viral son similares, esto último se correlaciona con los niveles presentes en plasma

FENÓMENO DE AUTO INMUNIDAD Y SIDA

◦ El VIH puede ser una causa necesaria, pero quizás no suficiente para provocar el sida ◦ Necesita de cofactores cuyos mecanismos participan en el desarrollo del sida ◦ Existe una similitud entre las manifestaciones clínicas del sida y aquellas conocidas como enfermedades autoinmunes ◦ La confusión en la respuesta inmune se debe a que los anticuerpos y los linfocitos T c, que son capaces de reconocer la proteína gp120 en la superficie de células infectadas por VIH, son también capaces de reconocer el CMH tipo II presente en la superficie de células inmunocompetentes normales. ◦ Esto sugiere que los componentes de la respuesta inmune dirigidos contra el VIH, también puede atacar por igual a las células normales que presentan en su membrana el CMH tipo II. ◦ Resultando en la destrucción de varios tipos de células inmunocompetentes, entre las cuales están los linfocitos T CD4 puesto que luego que son activados expresan CMH tipo II en su superficie. ◦ En los últimos años se han acumulado observaciones que demuestran la presencia de abundante cantidad de linfocitos T supresores. ◦ La supresión de la activación vuelve anérgicos a los linfocitos T CD4. ◦ Como resultado de todo esto es que los T CD4 no pueden coordinar y estimular la respuesta inmune celular.

CO-RECEPTORES MUTADOS

◦ Las cepas tempranas del VIH (monotrópicas), utilizan como receptor CCR5 para infectar macrófagos o también CCR3 para infectar los macrófagos del cerebro (microglia), y las cepas tardías utilizan como co-receptor al CXCR4 para infectar linfocitos. ◦ Existen individuos que han estado muy expuestos al VIH, pero casi nunca se infectan con el virus, debido a que poseen un coreceptor CCR5 mutado. ◦ Las células CD4, de estos individuos, son altamente resistentes a la infección por cepas monotrópicas, es decir que esto impediría la adherencia del virus a la membrana de las células para lograr infectarlas. ◦ Se ha comprobado con otros co-receptores involucrados en la infectividad de los VIH linfotrópicos.