DIABETES-KONTRAKO MEDIKAMENTU BERRIAK: ARGI-ILUNAK 22 Liburukia; 6 zk, 2014 1

AURKIBIDEA SARRERA INKRETINEN ERREGULATZAILEAK Ekintza-mekanismoa Eraginkortasuna Segurtasuna Terapeutikan duen tokian 2 MOTAKO SODIO-GLUKOSA KOGARRATZAILEAREN (SGLT-2) INHIBITZAILEAK INKRETINEN ERREGULATZAILEEN PANKREAKO ARRISKUAK IDEIA NAGUSIAK

SARRERA (I) 2 motako diabetes mellitusa (DM2) nahasmendu metaboliko bat da; ezaugarri hauek ditu: - Hipergluzemia - Konplikazio mikro eta makrobaskularrak izateko arrisku handiagoa Eskura dauden tratamenduei -metformina da lehenengo aukera- ekintza-mekanismo berriak dakartzen medikamentu-multzo berriak gehitu zaizkie: Inkretinen erregulatzaileak: dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4) inhibitzaileak Glukagonaren antzeko peptido 1en (GLP-1) analogoak 2 motako sodio-glukosa kogarratzailearen (SGLT-2) inhibitzaileak

SARRERA (II) Tratamendu berri horiek hemoglobina glikosilaturako (HbA1c) zer ondorio duten kontuan hartuta onartu dira. HbA1c aldagai subrogatu bat da. Ez da saiakuntzarik egin heriotza-tasan zer eragin duten balioesteko, ez eta diabetesarekin erlazionatutako konplikazio mikro eta makrobaskularrak balioesteko ere. Abaintalak: ez dituzte hipogluzemia larriak eragiten, ez eta pisua hararazten ere. Izan ditzaketen kontrako ondorioak: inkretinen erregulatzaileak (pancreatitisa, pankreako edo tiroidetako minbizia). Ez da ezagutzen tratamendu horiek epe luzera zer segurtasun eskaintzen duten. Kontuz aldagai subrogatuekin egindako saiakuntzen emaitzetan bakarrik oinaturritako erabaki klinikoak hartzean. Rosiglitazona merkatutik erretiratu behar izan zuten miokardioko infartua izateko arriskua % 40 handitzen zuela ikusi zelako.

INKRETINEN ERREGULATZAILEAK Ekintza-mekanismoa Inkretinen ekintza glukoerregulatzaileetan oinarritzen da. Inkretinak, hormona endogeno batzuk dira eta intsulina jariatzea estimulatzen dute. GLP-1 y GIP inkretina adierazgarrienak dira. Berehala degradatzen dira Dipeptidil Peptidasa-4 (DPP-4) enzimari esker. Medikamentu berriek bi ekintza-mekanismo dituzte: DPP-4 inhibitzea DPP-4ak metabolizatzen ez dituen GLP-1en analogoak bilatzea Bi medikamentu-multzo horiek intsulina gehiago jariatzen dute eta mendeko glukosa erako glukagoi-jariaketa gutxitu egiten dute. Gainera, GLP-1 analogoek atzeratu egiten dute urdail hustuketa eta elikagai gutxiago janarazten dute, gosea gutxitu eta asetasuna areagotzen delako.

INKRETINEN ERREGULATZAILEAK (DPP-4ren inhibitzaileak eta GLP-1en analogoak) FARMAKOAK Inkretin-mimetikoak edo GLP-1en analogoak: exenatida, astean behin hartzeko exenatida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida. Larruazalpetik hartzen dira. Inkretinen indartzaileak (DPP-4ren inhibitzaileak o gliptinak): linagliptina, saxagliptina, bildagliptina, alogliptina. Ahotik hartzen dira. Eraginkortasuna GLP-1en analogoak : % 1-1,5 inguru gutxitzen dute HbA1c. 2-3 kg artean gutxitzen dute pisua. Gliptinak: % 0,5-1 inguru gutxitzen dute HbA1c. Ez dute ondoriorik gorputzeko pisuan.

INKRETINEN ERREGULATZAILEAK Segurtasuna Bere erabilerarekin erlazionatutako pankreatitis eta pankreako minbizi kasuak egon dira. Bi saikuntza egin dira farmako hauek epe luzera zer segurtasun kardiobaskular eskaitzen duten ikusteko (hau beharrezkoa da rosiglitazona merkatutik erretiratu zenetik 2008. urtean): SAVOR-TIMI (saxagliptina): gertakari kardiobaskularrak izan dituzten edo arrisku kardiobaskular handia duten 16.492 paziente; 2 urteko jarraipena. EXAMINE (alogliptina): duela gutxi miokardioko infartu akutua edo angina ezengonkorra izan duten 5.380 paziente; batez beste 18 hilabeteko jarraipena. Horietako bakar batean ere ez da frogatu gertakari kardiobaskular gutxiago izan denik; saxagliptinarekin areagotu egin zen ospitalizazio-arriskua gutxiegitasun kardiakoagatik (HR=1,27; IC 95%: 1,07-4,51). Animalietan tiroideko C zelulen minbizia sortu dela ikusi denez, FDAk farmako horren fitxa teknikoaren pertsonei minbizi mota hori sor diezaiekeela oharra sartu du (black box).

INKRETINEN ERREGULATZAILEAK Kontrako ondorioak Ez dakigu DPP4-ren inaktibatzeak immunitate-sisteman ondorio kaltegarririk izan dezakeen epe luzera GLIPTINAK Arnasbideko infekzioak, errinofaringitisa, gernuko infekzioak, muskulu eta hezurratako alterazioak, buruko mina, hipersentikortasun dermatologikoko erreakzio larriak (anafilaxia eta angioedema). Bildagliptina eta alogliptina: entzima hepatikoak igotzea (monitorizatu) Saxagliptina eta bildagliptina: ez erabili NYHA III-IV motako gutxiegitasun kardiakoa izanez gero. GLP-1en ANALOGOAK Goragalea, gonbitoak, beherakoa.

INKRETINEN ERREGULATZAILEAK Terapeutikan duen lekuan Ez dira DM2a tratatzeko lehenengo aukerako medikamentuak. GLIPTINAK: Terapia bikoitzean metforminarekin batera, ondorio larriak izan ditzakeen hipogluzemia izateko arrikua duten pazienteekin edo sulfonilurea edo metformina toleratzen ez dituztenekin edo kontraindikatuta dituztenekin. Terapia hirukoitzean, erabili DPP-4ren inhibitzaile bat, metformina eta sulfonilurearekin batera, intsulinizaziorako arazoak badaude. DPP-4 batekin tratamendua eutsi soilik, HbA1c gutxienez % 0,5 murrizketa lortzen bada 6 hilabetean. GLP-1en ANALOGOAK Erabili terapia bikoitzean edo hirukoitzean, pazienteak GMI ≥ 35 Kg/m2 badu eta gainerako aukerak kontraindikaturik badaude edo toleratzen ez badira. Tratamenduari eutsi solilik HbA1c gutxienez % 1 murriztu bada eta pisuaren % 3 gutxienez galdu bada 6 hilabetera.

2 MOTAKO SODIO-GLUKOSA KOGARRAIATZAILEAREN INHIBITZAILEAK(GLIFLOZINAK): dapagliflozina, kanagliflozina, enpagliflozina Ekintza mekanismoa Modu selektiboan eta itzulgarrian inhibitzen du 2 motako sodio-glukosa kogarraiatzaileak, eta, beraz, murriztu egiten du giltzurrunetan glukosaren birxugapena, eta gernu bidez kanporatzea areagotu. Prozesu horrek diuresi osmotikoa eragiten du, bai eta kaloriak galtzea, eta, beraz, gorputzeko pisua galtzea errazten du. Intsulina konzentrazioan izaten diren aldaketetatik edo harekiko erresistentzia periferikotik aparte jarduten dute.

2 MOTAKO SODIO-GLUKOSA KOGARRAIATZAILEAREN INHIBITZAILEAK(GLIFLOZINAK) (II) Dapaglifozina bakarrik dago merkaturatuta. Kanagliflozina baimenduta dago baina oraindik merkaturatu gabe eta enpagliflozinak merkaturatu aurreko aldeko iritzia dauka. Ahotik hartzen dira. Eraginkortasuna % 0,5-1 inguru gutxitzen dute HbA1c.

2 MOTAKO SODIO-GLUKOSA KOGARRAIATZAILEAREN INHIBITZAILEAK(GLIFLOZINAK) (III) Segurtasuna Kontrako ondorio ohikoenak; gernu infekzioak(% 4-6), genitaletako infekzioak (% 5-11), hipotentsioa, bolumen-deplezioa (% 0,8-1,2), kreatinina serikoa igotzea. Diuresis osmotikoak eragin dezake: bolumen-deplezioa, hipotentsioa eta alterazioa elektrolitikoetako arazoez gain, hematokritoa handiagotzea, zeinak tronbosi arriskua ere areagotzen duen. Ez da gomendatzen 75 urtetik gorako pazienteetan. Ez erabili ClCr < 60 ml/min pazienteetan. Kreatininaren argitzea ClCr < 45 ml/min badago, kanagliflozina erabiltzeari utzi behar zaio. Ez dakigu zer kontrako ondorio izan ditzatekeen epe luzera. Maskuriko, prostatako eta bularreko tumoreak agertzen ote diren zaindu behar da, baita hezur-hausturak, eta segurtasun kardiobaskularra eta toxikotasun hepatikoa. Ez erabili dapagliflozina pioglitazonarekin batera.

2 MOTAKO SODIO-GLUKOSA KOGARRAIATZAILEAREN INHIBITZAILEAK(GLIFLOZINAK) (IV) Terapeutikan duen tokian Ez dira DM2a tratatzeko lehenengo aukerako medikamentuak. Medikamentu hauek aukera bat izan daitezke terapia bikoitz edo hirukoitzerako, bakarrik, eskura dauden gainerako tratamenduak egokiak ez direla ikusten bada.

INKRETINEN ERREGULATZAILEEN PANKREAKO ARRISKUAK Aztertutako kasu eta egindako kontrol batzuetan (1.269 kasu eta 1.269 kontrol), bi urtean zehar sitagliptinarekin edo exenatidarekin egindako tratamenduetan pankreatitis akutuagatik ospitaleratzeko arriskua bikoitza zela ikusi zen beste hipogluzemiagarri batzuekin egindako tratamenduetan baino (OR 2,07; IC 95%: 1,36-3,13). Argitaratu berri da azterketa sistematiko eta metaanalisi bat. Ausazko 55 saiakuntza klinikoei buruzko datuak jaso dira (33.350 paziente) eta 5 behaketa-ikerketa (320.289 parte-hartzaile). Saiakuntza klinikoetan ez da ikusi pankreatitiskasuek gora egin dutenik inkretinen erabileragatik (OR 1,11; IC 95%: 0,57-2,17). Behaketa-ikerketetatik aurretik aipatutako ikerketan bakarrik –sitagliptina eta exenatida erabili ziren– erlazionatu zen inkretinen erabilera pankreatitisa izateko arriskua areagotzearekin.

INKRETINEN ERREGULATZAILEEN PANKREAKO ARRISKUAK (II) FDAk eta EMAk animaliekin eta gizakiekin egindako ikerketetako datuen analisia egin dute bakoitzak bere aldetik, eta bi erakundeek ondorioztatu dute ez dirudiela erlazio kausalik dagoenik pankreatitis eta pankreako minbizi kasuen eta inkretinen erregulatzaileen erabileraren artean. Dena den, farmako horien ekintza-mekanismoengatik, bi Agentziek uste dute zalantza dagoela farmakoa epe luzera erabiltzeak izan dezakeen pankreako segurtasunari buruz, eta, horrenbestez, datuak biltzen jarraitzen dute, bai eta pankreatitisa eta pankreako minbizia izateko arriskuari buruzko oharrak egiten ere medikamentu horien fitxa teknikoetan.

KOSTUAK KOMPARATZEN DITUEN GRAFIKOA (euro/28 egun)

DIABETES KONTRAKO MEDIKAMENTU BERRIEN EZAUGARRIAK (I) 1 Monoterapian

DIABETES KONTRAKO MEDIKAMENTU BERRIEN EZAUGARRIAK (II)

DIABETES KONTRAKO MEDIKAMENTU BERRIEN EZAUGARRIAK (III)

IDEA NAGUSIAK Diabetes kontrako medikamentu berriak hemoglobina glikosilaturako (HbA1c) zer ondorio duten kontuan hartuta onartu dira. HbA1c aldagai subrogatu bat da eta ez dakigu heriotza-tasan zer erangin duten ez eta diabetesarekin erlazionatutako konplikazio mikro eta makrobaskularren efektua. GLP-1en analogoek % 1-1,5 inguru gutxitzen dute HbA1c eta gliptinek eta gliflozinek % 0,5-1 inguru. Gliptinek ez dute ondoriorik gorputzeko pisuan. GLP-1en analogoak 2-3 kg gutxitzen dute pisua eta gliflozinek kaloriak galtzea eragiten dute.

IDEA NAGUSIAK (II) Kontrako ondorio ohikoenak: GLP-1: goragalea, gonbitoak eta beherakoa. Gliptinak: arnasbideko infekzioak, gernu infekzioak, muskulu eta hezurretako alterazioak, buruko miña, hipersentikotasun dermatologiko erreakzio larriak. Gliflozinak: gernu infekzioak, genitaletako infekzioak, hipotentsioa, bolumen-deplezioa, kreatinina serikoa igotzea. Pankreako segurtasun aldetik, inkretinen erregulatzaileak epe luzera erabiltzeak zalantzak ditu. Ez dira DM2 tratatzeko lehenengo aukerako medikamentuak. Aukera bat izan daitezke, terapia bikoitz edo hirukoitzerako, eskura dauden gainerako tratamenduak (metformina, sulfonilureak edo intsulina) kontraindikatuak daudenean edo toleratzen ez direnean.

Informazio gehiago eta bibliografia… INFAC 22 liburukia 6 zk Eskerrik asko!!