Balance energético y fertilidad Romeu Sevilla, marzo 2017

Uso de la energía Mantenimiento Mantener la vida Termorregulación (Autofagia y renovación) Mantener la vida Termorregulación Ingesta Funciones Ap. Locomotor Mantener la especie Crecimiento* Reproducción * Individual y colectivo

Factores modificadores de la actividad reproductora Requerimientos metabólicos. Variabilidad en función de sexo, tamaño y situación (domesticación) Influencias ambientales: temperatura, humedad, … Disponibilidad alimentos. Sentido evolucionista Influencias estacionales: reproductores estacionales

Reproducción y Energía En la hembra, el proceso reproductivo requiere un importante consumo energético. La relación entre reproducción y equilibrio energético está bien establecida, aunque los mecanismos biológicos subyacentes no sean totalmente conocidos. Regulación Reserva energética Ingesta Consumo

Relaciones energía-reproducción A lo largo de la evolución se han desarrollado mecanismos para inhibir el sistema H-H-G en situaciones de déficit energético mantenido Casanueva y col. Front Neuroendocrinol, 1999 La reserva energética almacenada y la situación metabólica juegan un papel de capital importancia en la modulación de la cronología del inicio de la pubertad y de la capacidad reproductiva Fernandez-Fernandez y cols. Mol Cel Endocrinol, 2006

Alteraciones metabólicas que impactan la reproducción Balance energético negativo conduce a hipogonadismo Restricción calórica Ejercicio Ambiente frío Lactancia Retardo puberal en adolescentes Hipogonadismo en adultos Hipogonadismo hiperPRL La termorregulación consume 80-90% de la energía

Neuronas GnRH Papel central en la regulación del sistema H-H-G No expresan receptores a estradiol, melatonina, leptina, … Expresan GPR54 y GPR147

Péptidos RF amida Descubiertos recientemente Terminal-C similar, arg-fen-NH2 Kisspeptina: Producto del gen Kiss-1, con propiedades antimetastásicas y necesario para el desarrollo del aparato genital y la reproducción. Se expresa a través de su receptor, GPR54 GnIH: dodecapéptido producido por neuronas cuyo soma se localiza en el núcleo paraventricular y cuyos axones lo hacen en la eminencia media. Se expresa a través de su receptor GPR147 para inhibir la reproducción en los mamíferos

Especies reproductoras estacionales Especies animales que solo se aparean durante determinadas épocas del año: celo o apareamiento La estacionalidad persigue la optimización de la supervivencia, en función Temperatura ambiental Disponibilidad de agua y alimentos Comportamiento de los depredadores EFICIENCIA

Fotoperiodo Reproducción regulada por ritmo día/noche Relación con la latitud del habitat: latitud esta- cionalidad Reproductores de día largo: caballo, hamster Reproductores de día corto: oveja, cabra, ratón

Ciclicidad Señal luminosa G. Cervical Sup. Noradrenalina Retina N-acetil- transferasa PINEAL TRH N. Supraquiasmático N. Paraventricular Triptófano Melatonina Kiss1/GPR54 GnRH GnIH/GPR147 GnRH/FSH-LH E2 FSH/LH

Estación húmeda Disponibilidad de alimentos Almacenamiento de energía Actividad reproductora

Estación seca Escasez de alimentos Disminución de reservas Anestro

Especie humana Especies animales inferiores presentan ciclos estrales en función de estímulos externos o exógenos La mujer presenta ciclos menstruales en función de estímulos internos o endógenos

Pubertad Período de la vida durante el que se desarrollan los caracteres sexuales secundarios y se alcanza la capacidad reproductiva; constituye el paso de la infancia a la edad adulta. Uno de los acontecimientos clave es la menarquia. Se ha observado secularmente una disminución de la edad de la menarquia que se ha relacionado con mejoras en la alimentación.

Vinculación antropometría/ pubertad A lo largo de los años se ha intentado relacionar parámetros como talla, peso y grasa corporal con el inicio de la pubertad Teoría del “peso crítico” (≥ 50 Kg) Sobrepeso: menarquia a menor edad Delgadez: hipogonadismo

Mecanismos pubertad ? Menor inhibición GABA Mayor estímulo Glutamato Astrocito inhibidor glutamato deshidrogenasa  ? glutamina sintasa Actividad Neuroesteroides N. Kiss-1 Astrocito excitador GABA E2 Leptina Glutamato Ovario Adipocito N. GnRH Menor inhibición GABA Mayor estímulo Glutamato Liberación pulsátil de GnRH

Papel del N. Premamilar A. Periventricular N. Arcuato Donato, J Jr. Front Endocrinol, 2011

¿CÓMO LLEGA LA INFORMACIÓN DE LA SITUACIÓN METABÓLICA A LOS CENTROS DE CONTROL DE LA FUNCIÓN REPRODUCTORA? ¿Cuál es el sistema de señales?

Marcadores metabólicos

Leptina Péptido producido en el adipocito. Gen ob. Receptores específicos en hipotálamo y órganos periféricos (LepRb). Marcador de la reserva energética. Inhibe la ingesta, estimula el consumo de energía y favorece la pérdida de peso. Juega un papel regulador del metabolismo y permisivo en la función reproductora.

Leptina Neuronas GABAérgicas sensibles a la leptina actuan como sensores metabólicos para regular la fertilidad, ejerciendo efectos moduladores sobre las neuronas kiss A nivel del hipotálamo, leptina inhibe las neuronas NPY/AgRP y activa las neuronas POMC/CART: reducción de la ingesta y aumento del gasto de energía Neuronas leptina y Ghrelina se inhiben mutuamente

Acciones leptina LEPTINA Estimula la liberación de Kiss LEPTINA Estimula la liberación de GnRH, FSH y LH a través de neuronas Kiss Regula el eje TRH - TSH TRH TSH

Ghrelina Hormona peptídica gastrointestinal (Cel. mucosa del fundus gástrico) de 28 aa. Actúa sobre GHSR Factor orexígeno antagónico de la leptina Inhibe la actividad de las neuronas GnRH (quizá vía GnIH) y también la respuesta gonadotropa a GnRH Neuronas GnRH y Kiss carecen de receptores GHSR. El efecto de Ghrelina debe ser indirecto

Acciones Leptina y Ghrelina Kiss1 N. PV Vía interneuronal GnRH A. PO Kiss1 N. ARC Leptina Ghrelina

Acción central de la Insulina Refleja las reservas energéticas Alcanza el cerebro a través de barrera hemato-encefálica (receptor) y a través de órganos circunventriculares Experimentalmente, reduce la ingesta y aumenta el consumo de energía En ocasiones, administrada centralmente, modifica GnRH Diabéticos mal compensados presentan alteraciones clínicas y trastornos secretores de GnRH y LH Mutantes IRS-2 presentan alteraciones morfológicas y funcionales del ap. reproductor

Neuropéptido Y Neuropéptido de 36 a.a. sintetizado en neuronas originadas en placodo olfatorio y emigradas al núcleo arcuato y otros centros. Participa en la regulación del peso corporal (ingesta y consumo) y la función reproductora Secreción estimulada por la restricción calórica

NPY Leptina Insulina NPY Restricción calórica LH - - GnRH + +/- Potente acción orexígena que se inhibe por leptina e insulina Leptina Insulina - - Área PO E. Media Y5 NPY Y5 GnRH +/- Y1 + Restricción calórica +/- Acción compleja: Puede estimular las funciones reproductoras. Las suprime en situaciones de carencia LH

Proopiomelanocortina POMC El sistema melanocortina incluye: los peptidos α, β y γ MSH y la hormona ACTH una familia de 5 receptores de membrana acoplados a proteina G el antagonista endógeno agouti related protein (AgRP) Proopiomelanocortina β-lipotropina γ-MSH ACTH Proteasas α-MSH CLIP γ-lipotropina β-endf β-MSH

Melanocortinas POMC - + Ingesta Insulina Leptina N. arcuato N. tracto solitario Balance energético negativo - + POMC MC3R MC4R MC3R Kiss1 α-MSH MC4R GnRH Inhibición de la ingesta Resultados contradictorios

Péptidos opioides endógenos β-endorfina, dinorfina y encefalina Producidos en las mismas neuronas que α-MSH Estímulo de la ingesta Inhibición del sistema HHG: disminución LH supresión del pico No alteran la respuesta a GnRH exógeno

Galanin-like peptide (GALP) Localizado en Arcuato, Eminencia media e infundíbulo Ayuno Diabetes I.Dep. Leptina: expresión GALP (neuronas expresan receptores) GALP: -Administración aguda suprime la ingesta -Administración crónica supresión transitoria de ingesta y reducción mantenida del peso corporal; produce termogénesis y elevación temperatura -Disminuye GnRH y LH; disminuye actividad de monta Disminución de GALP en n. arcuato

CRH Neuronas localizadas en núcleo paraventricular, expresan receptores de Leptina. Péptido catabólico: reduce el peso corporal Restricción ingesta: reduce la expresión de CRH Leptina estimula la liberación de CRH: mediador Suprime la actividad reproductora en situaciones de estrés Suprime la secreción de LH y la ovulación vía hipotálamo, probablemente a través de opioides

Melanin-concentrating hormone Neuronas en hipotálamo lateral Actúa sobre el MCHR Niveles aumentan con ayuno y disminuyen con Leptina No claro si media la respuesta (alimentaria y reproductiva) al ayuno. Estimula la ingesta, el aumento de peso y la adiposidad Incrementa la liberación de LH y la receptividad sexual, (vía GnRH), aunque parece depender de los esteroides circulantes.

Sistema orexinas Hipotálamo lateral Fibras a todo el SNC Ayuno + Leptina - Hipotálamo lateral pre-pro-orexinas orexina A orexina B Fibras a todo el SNC orexin-receptor 1 orexin-receptor 2 Orexina A : estimula la ingesta y el consumo de energía Orexinas: inhiben el comportamiento reproductivo y estimulan la ingesta y la termogénesis. Efecto sobre LH en dependencia de niveles de esteroides GnRH estimula la función reproductora e inhibe la ingesta

En resumen, si bebes, no conduzcas y si tienes que comer, no te reproduzcas

Gracias por la atención