Química Biológica Patológica FRUCTOSURIA Tema:9 (Bolilla 9)  Dra. Silvia Varas qbpatologica.unsl@gmail.com

TEMA 9: Galactosemia. Manifestaciones clínicas. Metabolismo de la galactosa en la galactosemia. Defectos enzimáticos. Metabolito tóxico. Diagnóstico. Prevención. Detección de portadores. Fructosuria. Metabolismo de la fructosa. Fructosuria esencial. Intolerancia hereditaria a la fructosa. Cuadro clínico. Mecanismo bioquímico. Diagnóstico.

Trastornos del metabolismo de la Fructosa Fructosuria esencial Intolerancia hereditaria a la fructuosa Deficiencia hereditaria de fructosa 1,6 bifosfatasa

Estructura

Sin embargo, da positivo para las siguientes reacciones: No existen métodos específicos para la determinación de fructuosa en presencia de otros azucares. La mayoría de los métodos colorimétricos derivan de la reacción de Selivanoff hidroximetilfurfural Rojo resorcinol Sin embargo, da positivo para las siguientes reacciones:

Para confirmar la presencia de fructuosa se realiza por TLC y cromatografía liquida Cromatografia de la orina del paciente y estándar de azucares.(Butanol-acido ácetico; 16 horas)

Absorción Fructuosa ingresa al enterocito a través del transportador apical GLUT5 por difusión facilitada. La captación desde el enterocito a la circulación portal es por medio del transportador basal GLUT2, el cual transporta también glucosa y galactosa.

Ingreso a la vía glicolíticaº

MUSCULO HIGADO Aldolasa B Fosfohexosa isomerasa Fosfofructo Quinasa-1 (PFK-1) Aldolasa B Fructuosa 1,6-bisfosfatasa (FBPasa-1) Aldolasa

Glicerol, Lactato y Alanina Glucosa PFK-1 FBPasa-1

Enzimas del metabolismo de Fructuosa: Intolerancia hereditaria a la fructuosa: Deficiencia de la Aldolasa B Enzimas del metabolismo de Fructuosa: Deficiencia hereditaria de fructosa 1,6 bifosfatasa Hexoquinasa (cerebro, músculo) 1-Fosfofructoquinasa (músculo) Fructuosa 1,6 bisfosfatasa Fructaldolasa (Fructuosa 1,6-difosfato Aldolasa, Aldolasa) Fructoquinasa (músculo e hígado) Fructuosa-1-fosfato aldolasa Triosaquinasa Fructosuria benigna o esencial: Deficiencia de fructoquinasa (FK)

Efectos tóxicos de Fructuosa  Acido Úrico  Acido Láctico

MUSCULO HIGADO Aldolasa B Fosfohexosa isomerasa Fosfofructo Quinasa-1 (PFK-1) Aldolasa B Fructuosa 1,6-bisfosfatasa (FBPasa-1) Aldolasa

2-Incremento de Lactato en sangre provocado por Fructuosa La mayor actividad de fructoquinasa comparada con la capacidad de la hexaquinasa + glucoquinasa para fosforilar glucosa; El hecho que en la fructolisis elude el paso de la vía glicolítica catalizado por la PFK-1 (fosfofructoquinasa) evita el punto principal de control metabólico a lo largo de la vía glicolítica; Una estimulación de piruvato quinasa, la segunda enzima regulatoria de la vía glicolítica, por fructosa 1fosfato y por fructuosa 1,6 bisfosfato.

Fructosuria benigna o esencial: Deficiencia FK La enzima se expresa en hígado, riñón, intestino, islotes pancreáticos y corteza renal Esta enzima actúa en la conversión de fructosa a fru-1-P, de forma que la fructosa se acumula en la sangre y es eliminada por la orina aunque una parte, la ingerida, se puede metabolizar probablemente por otras vías minoritarias. Su frecuencia se estima en 1/120.000, aunque probablemente, dada su benignidad, haya muchos casos no diagnosticados y la frecuencia real sea superior.

Fructosuria benigna o esencial: Deficiencia FK No ocasiona síntomas clínicos, por lo que su detección suele ser un hallazgo casual. Esto sucede al encontrar sustancias reductoras en orina en pacientes que están ingiriendo fructosa o alimentos que la contengan.

Intolerancia hereditaria a la fructuosa: Deficiencia de la Aldolasa B Frecuencia se estima en 1/23-25.000 Hay falta de actividad del enzima fructosa-1,6-difosfoaldolasa o aldolasa B. Metabolito TOXICO que se acumula: Fru-1-P Produce agotamiento de los depósitos de Pi hepáticos. Cae la ATP celular

Algunos efectos tóxicos observados con hiperfructosemia  Acido Úrico  Acido Láctico  Magnasemia  Fosfatemia  Glucemia Acidosis metabólica

 ATP (40%)  Pi (80%) 1º

Condiciones Normales (+) AMP deaminasa

Intolerancia de Fructosa Hereditaria Adenilato kinasa adenosina kinasa  AMP deaminasa 5’ Nucleotidasa Adenosina deaminasa Nucleósido Fosforilasa Xantina Oxidasa Xantina Oxidasa

Intolerancia hereditaria a la fructuosa: Deficiencia de la Aldolasa B

Intolerancia hereditaria a la fructuosa: Deficiencia de la Aldolasa B Laboratorio

Intolerancia hereditaria a la fructuosa: Deficiencia de la Aldolasa B Mutaciones en gen de Aldolasa B Mutación Porcentaje de alelos con la mutación Población Europea (50 pacientes.) A149P (GC) 67% A174D 16 % L288C Cambio en marco de lectura Restringida a sujetos sicilianos

Deficiencia hereditaria de Fructosa-1 ,6-difosfatasa  (FDPase-1) hepática El primer paciente con una deficiencia de FDPasa-1 fue realizada en 1970. Los pacientes se presentan con la hipoglucemia, acidosis, cetonuria, e hiperventilación Se trata de un defecto autosómico recesivo que se caracteriza en el periodo neonatal por presentar episodios de hiperventilación, apnea, hipoglucemia con cetosis y acidosis láctica

Deficiencia hereditaria de Fructosa-1 ,6-difosfatasa  (FDPase-1) hepática El bloqueo metabólico altera la vía de formación de glucosa a través de la neoglucogénesis incluyendo el glicerol, lactato y alanina. En un recién nacido o un individuo después de un ayuno prolongado aumenta la necesidad de obtención de energía y al estar bloqueada la neoglucogénesis se produce hipoglucemia, que normalmente está acompañada de hiperlactatemia, aumento del ácido pirúvico y cuerpos cetónicos.

AYUNO Glicerol, Lactato y Alanina Glucosa PFK-1 FBPasa-1

El objetivo principal del tratamiento es prevenir hipoglucemias y Deficiencia hereditaria de Fructosa-1 ,6-difosfatasa  (FDPase-1) hepática El objetivo principal del tratamiento es prevenir hipoglucemias y Evitar la neoglucogénesis, proporcionando una dieta fraccionada, con ingesta elevada de carbohidratos compuestos (cereales integrales)

Tratamiento: Consiste en eliminar la fructosa de la dieta con la dificultad que esto con lleva, dado que la sacarosa suele ser componente de numerosos productos.

Bibliografía: Gitzelmann R., Steimann B., Van den Berghe G. Disorders of Fructuose Metabolism. En Scriver CR, Beaudet AL, Sly W S, Valle D (eds). The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York, McGraw Hill, 2001; Chapter 23. pag. 905-934. Nadia Bouteldja & David J. Timson. The biochemical basis of hereditary fructose intolerance. J Inherit Metab Dis (2010) 33:105–112

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