α TALASEMIA

DEFINICIONES α-Talasemia: conjunto de alteraciones genéticas a nivel del cromosoma 16 (en la banda 16p13.3) El término genético alfa talasemia engloba todas las condiciones en la cual hay deficiencia en la cadena de alfa globina

La α-talasemia es un trastorno hereditario de carácter autosómico recesivo. Caracterizado por una anemia microcítica e hipocrómica. Los componentes heterocigotos y algunos homocigotos pueden presentar desde una forma moderada a severa.

NOMBRE DE LAS ENFERMEDADES Hb de Bart (en vida fetal). HbH (en vida adulta). Rasgo alfa-talasémico. Enfermedad HbH Síndrome de hidropesía fetal con Hb de Bart. OTRAS: Síndrome ATR-X. Síndrome de retraso mental alfa talasemia en el cromosoma 16 (Síndrome ATR 16) Mielodisplasia (MDS).

EPIDEMIOLOGÍA Es probablemente el trastorno de gen monogénico más común en el mundo. Especialmente frecuente en países del mediterráneo, sudeste de Asia, África, Oriente medio y el subcontinente Indio. Durante las últimas décadas, la incidencia de α-talasemias en los países de Europa del norte y Norteamérica ha crecido a causa de los cambios demográficos.

DISTRIBUCIÓN MUNDIAL

La frecuencia de portadores de alfa talasemia puede ser tan alta como el 80-90% de la población. Se cree que todos los trastornos en el gen de la globina han sido seleccionados ya que de alguna manera protegen contra los estragos de la malaria.

DESCRIPCIONES CLÍNICAS Rasgo α- talasémico o talasemia menor: anemia de leve a moderada, microcítica e hipocrómica. Son clínicamente asintomáticos

Enfermedad por Hb H Se produce menos del 30% de la cantidad normal de alfa globina. Anemia (2,6-13,3 gr/dl) Hb H (0,8-40%) Esplenomegalia Los niños pueden presentar retardo en el crecimiento. Episodios agudos hemolíticos, en respuesta a medicamentos o infecciones. Sobrecarga de hierro.

Síndrome de Hidropesía fetal por Hb de Bart Graves deficiencias en la expresión de la mayoría de las globinas α. Niño pálido edematoso insuficiencia cardíaca Anemia prolongada intrauterina Hepatoesplenomegalia pronunciada Retraso en el crecimiento del cerebro Deformidades esqueléticas y cardiovasculares. Aumento brusco de la placenta. Muere en útero (23-28 semanas) o al nacer.

BASES MOLECULARES Mutaciones deletéreas Deleción de un gen (-α) Deleción de ambos genes (--) Mutaciones no deletéreas Mutación puntual en los genes α2 (αTα) Mutación puntual en los genes α1 (ααT) En muy raras ocasiones Supresión de elementos regulatorios MCS-R2 ((αα)T)

α+-talasemias debido a deleción

Deleciones más comunes

α+-talasemias debido a no deleciones Mutaciones en el procesamiento del mRNA: αIVS1( -5 nucleótidos) mediterráneo. Mutaciones en el sitio de poliadenilación: α2AATGAA mediterráneo α2AATA - - medio oriente Mutaciones en el codón de terminacio llevado a la elongación de Hbs variadas: Hb Constaut Spring ( Hb CS) Hb Seal Rock Mutaciones estructurales formación de α globinas inestables Hb Petah

α0 – talasemias debido a deleciones

Diagnóstico y métodos de diagnóstico Conteo completo de sangre con índices de células rojas HPLC Electroforesis de Hb Medición de tasas de síntesis de cadena α/β globina Análisis molecular

HEMATOLOGÍA EL ÍNDICE DE GR EN PACIENTES CON VARIOS GENOTIPOS ASOCIADOS CON α -TALESEMIA

Anemia microcítica e hipocrómica

Baja VCM (microcitosis) Baja HCM (hipocromía) Baja Hb (anemia) HPLC y electroforesis se utilizan para demostración de HbH en individuos con enfermedad de HbH

Hb de Bart en recién nacidos portadores

Una reducción de los niveles HbA2 a veces es indicio de rasgo talasémico, pero es distintivo en pacientes con enfermedad de HbH Visualización en células rojas de cuerpos de Heinz en enfermedad de HbH

Visualización en células rojas de cuerpos de Heinz en enfermedad de HbH

SÍNTESIS DE CADENA ALFA/ BETA GLOBINA PASOS: eliminación de GB enriquecimiento de reticulocitos síntesis in vitro de alfa globina con leucina marcada separación de las cadenas sintetizadas (marcadas radiactivamente) medida de la señal radiactiva Se mide la proporción de α-β Relación α/β inferior a 0,8 ( indicativo de alfa talasemia) Relación de 0,75 (-α/αα) (portador asintomático) Relación de 0,5 (--/αα) (talasemia menor) Relación de 0,25 (--/-α) (enfermedad de HbH)

ANÁLISIS MOLECULAR Southern Blot y análisis de la secuencia de ADN Gap-PCR Otro método es el MLPA (Amplificación de sondas dependientes de Ligamientos Múltiples) ligamiento de múltiples sondas a lo largo de la región de interés amplificación semicuantitativa análisis de los fragmentos

Hibridación y ligamiento de de las sondas. PCR cuantitativa con primers fluorescentes Altura de picos: cantidad de producto amplificado Altura de picos de la muestra / altura de picos de control

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL En países donde la talasemia es poco frecuente el rasgo alfa talasémico se suele confundir con una anemia por déficit de Fe. Existe diferencia en la severidad clínica entre enfermedad HbH delecional y no delecional Las características distintivas del Síndrome de Hidropesía fetal con Hb de Bart es la presencia de Hb Bart y ausencia total de HbF.

ASESORAMIENTO GENÉTICO

TRATAMIENTO Rasgo alfa talasémico: No necesita tratamiento ya que su anemia es muy leve debido a la compensación de glóbulos rojos. Anemia por deficiencias nutricionales Enfermedad por Hb H: Pueden necesitar terapia transfuncional intermitente. La enfermedad no delecional tienen esplenomegalia y requieren transfusiones más regulares y esplenectomía en última instancia.

Síndrome de Hidropesía fetal por Hb de Bart: Transfusiones intrauterina Los sobrevivientes son candidatos a transplantes para células madre hematopoyéticas.

MUCHAS GRACIAS =)

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