Mohamed, Mariel Schiavo, Florencia Tissot, Mariana LA DISTROFINA, SUS INTERACCIONES CON OTRAS PROTEÍNAS, Y SUS IMPLICACIONES EN LA DISTROFIA MUSCULAR Mohamed, Mariel Schiavo, Florencia Tissot, Mariana

1- La distrofina Proteína 427 kDa producto del gen defectuoso en la Distrofia Muscular de Duchenne (DMD). 4 dominios principales. 3 promotores regulan su expresión completa en músculo y 4 promotores internos que codifican proteínas truncadas en tejidos no musculares.

Localización

ausencia de distrofina Desorganización del costamero Fragilidad del sarcolema Debilidad muscular Necrosis (+) Inmovilización muscular (-) Estrés mecánico

Fenotipos Grave: ausencia del dominio rico en cisteína y expresión de DP71. Leve: ausencia de los dominios amino-terminal (CH tándem) o carboxi-terminal.

2- El complejo distrofina-glicoproteína 156 kDa  α-distrogligano 88 kDa  Distrobrevina Triplete de 59 kDa  Sintrofina 50 kDa  α -Sarcoglicano Doblete de 43 kDa  β-distrogligano y β -sarcoglicano 35 kDa  γ y δ-sarcoglicano 25 kDa  Sarcopan

Distrobrevina y sintrofina: son proteínas citoplasmáticas que se unen entre sí y con el dominio carboxi-terminal de la distrofina. - Sintrofina: moduladora de canales iónicos y molécula de señalización. - α-Distrobrevina: establece un vínculo entre la distrofina y el complejo sarcoglicano. Su ausencia produce miopatía progresiva.

Sarcoglicanos: son proteínas transmembrana que se co-ensamblan formando un tetrámero que fortalece la interacción de β-distroglicano con α-distroglicano y distrofina. Mutaciones  Distrofia muscular de cintura y extremidades en humanos. Sarcospan: Mutaciones  No miopatías. β-distroglicano: ausencia en ratones produjo DM.

3- Socios moleculares del complejo distrofina-glicoproteína Laminina: primer ligando extracelular para α-distroglicano. Agrinas, neurexinas y perlecan: contienen módulos homólogos al dominio de laminina de unión a α-distroglicano. Todas se unen a α-distroglicano de manera dependiente de modificaciones de sus oligosacáridos.

La función de unión a actina de distrofina y utrofina se limita al dominio amino terminal (dominio tándem CH)  ABD1 Se identificó un segundo sitio de unión a actina ABD2

Distrofina esta fuertemente unida al sarcolema y se co-localiza con los filamentos de γ-actina citoplasmática. Su función es anclar los filamentos de γ-actina del citoesqueleto al sarcolema. En su ausencia, utrofina puede compensar dicha función.

Desmina es una proteína intermediaria entre Sinemina y sincoilina. Sinemina se une a α-actinina y vinculina. Miosprina se une directamente a α-actinina. γ-filamina contiene un dominio amino-terminal tándem CH de unión a actina. Citoqueratinas 8 y 19 interaccionan con el dominio amino terminal de distrofina.

4- Remodelación costamero en deficiencia de distrofina muscular. Deficiencia de distrofina  Programa compensatorio γ-actina β-actina γ-filamina Lectina Talina Vinculina Disbindina Sincolina α7 β1 integrina AUMENTAN

5- Distrofina versus Utrofina Producto de un gen autosómico. Homólogo a distrofina. Distribuida por todo el sarcolema en músculo fetal y regenerativo. En adulto se limita a las uniones miotendinosas y neuromusculares.

DIFERENCIAS Utrofina difiere de la distrofina en su modo de unión a los filamentos de actina y β- distroglicano. Utrofina carece del segundo sitio de unión a actina ABD2. No compiten por los sitios de unión a filamentos de actina. Las repeticiones 1-10 tipo espectrina de utrofina son importantes en la unión a los filamentos de actina, pero éstas no son importantes en distrofina.

6- Misterios sin resolver Participación en la señalización celular α-sintrofina. MAP quinasa. Utrofina puede compensar funcionalmente la deficiente de distrofina in vivo. Distintos mecanismos moleculares de unión a actina  Distintas funciones in vivo (?).

Repeticiones tipo espectrina pueden actuar como amortiguadoras en la contracción y relajación muscular. Su unión no competitiva permitiría la unión simultánea de utrofina y distrofina, estabilizando los filamentos costaméricos durante downregulation de utrofina y upregulation de distrofina luego del nacimiento. El gran tamaño y multi-dominio de estas proteínas sugieren la presencia de otras proteínas de interacción que no han sido identificadas.