Metodología para el desarrollo de comparaciones indirectas entre fármacos Actualizaciones en Farmacia Hospitalaria 2012 SEFH - Delegación autonómica de Andalucía Sesión on-line (UNIVADIS) 30/3/2012 Emilio Alegre Servicio de Farmacia - HU Puerto Real (Cádiz) http://cimfarmaciapuertoreal.wordpress.com METODOLOGÍA PARA EL DESARROLLO DE COMPARACIONES INDIRECTAS ENTRE FÁRMACOS  

1. Comparaciones indirectas ¿QUÉ SON?

¿Quién hace comparaciones indirectas? Los prescriptores de nuestro hospital, ¿utilizan algún fármaco biológico en artritis reumatoide? El servicio de farmacia, ¿ha participado en la selección de alguno de ellos?  ¿Cómo lo hemos elegido, si no hay comparaciones directas entre ellos?

Modalidades de comparación indirecta que usamos en la práctica clínica ej: INFLIXIMAB vs. TOCILIZUMAB en artritis reumatoide refractaria a FAME

1. CI implícita “Los dos han demostrado eficacia”: los uso según otras consideraciones tolerabilidad comodidad coste etc. renuncio a comparar su eficacia

2. CI naive Se compara: el resultado de la rama de infliximab de un ensayo con el de la rama de tocilizumab de otro ensayo 44% 27% ? No se tiene en cuenta el efecto distinto del comparador común en los ensayos: los pacientes de uno y otro ensayo responden de forma algo diferente

3. CI informal Se comparan los resultados referidos al comparador común: RARs, RRs, NNTs… No sabemos si la diferencia es estadísticamente significativa

3b. Comparación indirecta informal Se comparan los IC95% vs. el comparador común, comprobando si se solapan IDEA: el solapamiento de intervalos implica p>0,05 falso!

Comparación indirecta ajustada

Comparación indirecta ajustada

Network meta-analysis - mixed treatment comparisons

 Modalidades de CIs Comparación indirecta no ajustada NO RECOMENDABLE a menos que sea la única opción Por eficacia en indicación Comparación de ramas Comparación de RRs, NNTs, etc.  Comparaciones indirectas ajustadas (Bucher, mixed treatment comparisons…)

Comparaciones indirectas AJUSTADAS: 0

Todos hacemos comparaciones indirectas (explícitas o implícitas)… Cada vez que se prescribe o selecciona un fármaco entre varias alternativas … sin tener una comparación directa (suponemos que es igual o mejor que sus alternativas)

Todos hacemos comparaciones indirectas (explícitas o implícitas)… Cada vez que comparamos NNTs, etc.

Todos hacemos comparaciones indirectas (explícitas o implícitas)… Cada vez que comparamos datos de costes, o de coste/eficacia … sin tener una comparación directa Alegre del Rey EJ y col. Pemetrexed en CPNM no escamoso. Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía. 15/06/2009, revisado el 11/6/2010.

La cuestión no es si hacemos comparaciones indirectas, sino CÓMO las hacemos

¿Cuándo es útil realizar una comparación indirecta ajustada de ECA? Cuando no tenemos ECA con comparación directa. Cuando tenemos comparaciones directas de baja calidad… ECA mal diseñados, con posibles sesgos ECA con bajo número de pacientes ECA no consistentes o que generan dudas ECA con variables de escasa relevancia clínica …y comparaciones vs. comparador común de mejor calidad Cuando necesitamos comparar numerosas alternativas – Network meta-analysis A. Comparaciones indirectas: ¿qué son? - 10' - ¿Cuándo es útil realizar una comparación indirecta? - ¿Qué características debe cumplir una buena comparación indirecta? Check-list de Génesis (aún no publicado) para comparaciones indirectas.  Señalamos algunos puntos clave:     - Búsqueda y selección de los estudios     - Similaridad de los estudios - poblaciones similares; variables relevantes e idénticas     - Combinación ajustada de los resultados: diversos métodos - el "meta-análisis network"     - Transparencia e independencia - ¿Qué fiabilidad tiene una buena comparación indirecta?   B. Metodología estadística para realizar comparaciones indirectas ajustadas - el método Bucher - 10' Ejemplo práctico de aplicación del método Bucher a una comparación indirecta Utilización del programa ITC (Indirect Treatment Comparisons, disponible gratuitamente en la red) desarrollado por la agencia canadiense de evaluación de nuevas tecnologías.  C. Aplicación de la metodología de las comparaciones indirectas a la evaluación de alternativas terapéuticas equivalentes (ATE). 10' - Qué significa ATE - Elección del valor delta para un estudio de equivalencia - Casos que pueden presentarse. Cómo interpretarlos.

¿Qué características debe tener una buena comparación indirecta? Check-list Génesis (aún no publicado) Búsqueda y selección de los estudios Similaridad de los estudios - poblaciones similares; variables relevantes e idénticas Combinación ajustada de los resultados: diversos métodos Transparencia e independencia

Check-list Génesis (borrador 10 - aún no publicado)

Check-list Génesis (borrador 10 - aún no publicado)

¿Qué fiabilidad (validez interna) tiene una “buena” comparación indirecta de ECA? Se trata de una comparación de dos cohortes de pacientes no aleatorizadas entre sí, pero: Las poblaciones tienen origen diverso: resta validez Están ajustadas por el resultado de un grupo control común: aumenta validez Pensamos que su validez interna es por tanto la de un estudio observacional, de cohortes. Pero puede ser la mejor evidencia científica disponible para tomar una decisión.

2. Metodología estadística para realizar comparaciones indirectas ajustadas EL MÉTODO DE BUCHER

Ejemplo práctico de aplicación del método Bucher a una comparación indirecta (Rocío Castaño y col., Congreso SAFH 2011) Utilización del programa ITC (Indirect Treatment Comparisons, disponible gratuitamente en la red) desarrollado por la agencia canadiense de evaluación de nuevas tecnologías. 

OBJETIVO Determinar la eficacia y seguridad relativa de apixaban, rivaroxabán y dabigatrán en tromboprofilaxis en cirugía ortopédica de cadera, mediante comparación indirecta de ensayos clínicos frente a un control común.

MÉTODO 1. Buscamos EC fase III en tromboprofilaxis de cirugía ortopédica de cadera que cumplan los siguientes requisitos: fármaco control común, población y duración similares, que empleen las mismas variables con resultados similares en el grupo control.

Hemorragia clínicamente relevante no mayor MÉTODO 2. Consideramos variables compuestas de mayor relevancia clínica incluidas en todos los EC: Trombosis Venosa Profunda Sintomática Embolismo Pulmonar Sintomático Variable Principal de Eficacia ( V1E) Variable Secundaria de Eficacia (V2E) -variable principal de los EC- Todos los tromboembolismos Muerte por cualquier causa Hemorragia mayor Hemorragia clínicamente relevante no mayor Variable de seguridad (VS)

ln RARAB = ln RARAC – ln RARBC MÉTODO 3. Analizamos los datos mediante una comparación indirecta por el método de Bucher mediante el software “Indirect Treatment Comparison”. ln RARAB = ln RARAC – ln RARBC

resultados Encontramos 3 ECA que tienen como comparador común ENOXAPARINA 40mg/24h %Mujeres Edad media (años) Peso medio (Kg) Historia de TEV previos Cirugía ortopédica previa (%) Rivaroxaban 55% 63 78 2% 22 Apixaban 53% 61 80 ? Dabigatrán 56% 64-65 78-79 3% ---

resultados En todas la VP es la V2E Dosis/pauta Comienzo del tratamiento Días de tratamiento Enoxaparina 40mg/24h 12h antes --- Rivaroxaban 10mg/24h 6-8h después 35 Apixaban 2,5mg/12h 12-24h depués Dabigatrán 22omg/24h 1-4h después 28-35 Resultados de Enoxaparina en los ECA Rivaroxaban Apixaban Dabigatrán V1E 0,5 0,4 V2E 3,7 3,9 6,7 VS 2,5-4,2? 5,2 5,1 En todas la VP es la V2E

resultados Resultados de los ECA frente a Enoxaparina 40mg/24h expresados como RAR (IC95%): Variables Rivaroxaban Apixaban Dabigatran 220mg V1E 0.23(-0.14 a 0.59) 0.22(-0.05 a 0.49) -0.62 (-1.28 a 0.05) V2E 2.59 (1.52 a 3.67) 2.47 (1.47 a 3.48) 0.67 (-1.60 a 2.93) VS -0.25 (-1.27 a 0.77) 0.29 (-0.89 a 1.47) -1.17 (-3.05 a 0.71)

resultados Resultados de la comparación indirecta: V1E V2E VS

3. Aplicación de la metodología de las comparaciones indirectas A LA DETERMINACIÓN DE ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS EQUIVALENTES

¿Qué significa ATE? Dos fármacos pueden ser considerados alternativas terapéuticas equivalentes cuando no hay datos objetivos y clínicamente relevantes de eficacia o seguridad que nos obliguen a preferir uno de ellos. En tal caso, es razonable elegir el de menor coste Esto genera competencia y abaratamiento del precio Se trata, pues, de una estrategia de minimización de costes Requiere un análisis minucioso de la evidencia científica Muchas veces, puede no bastar carecer de evidencia comparativa directa para considerar ATE Definición de la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía

Ej: biológicos en artritis reumatoide 8 fármacos distintos Eficaces vs. placebo Con estudios pivotales similares ¿comparación naïve? ¿damos por supuesto que son iguales? Hacemos una CI ajustada: comparación con el más eficaz. Si son similares al más eficaz, serán similares entre sí

Elección del valor delta para un estudio de equivalencia mediante CCII Varias opciones: A1. Determinado por consenso en un panel independiente de expertos clínicos A2. Elegido en un ensayo de equivalencia o no inferioridad en la misma patología B. Diferencia elegida como clínicamente relevante en un ECA de superioridad en la misma patología C. Fracción de la eficacia determinada para ambos fármacos sobre placebo (o sobre un comparador de referencia previo).

Representación de los resultados (ACR50 vs. etanercept) Miriam Gallego y col., 2011

Casos que pueden presentarse – cómo interpretarlos

Casos que pueden presentarse – cómo interpretarlos

Interpretación (diferencia con significación estadística + relevancia clínica) Posicionamiento Recomendado situación 1 Cuando la diferencia de eficacia no supone un perjuicio grave/irreversible situación 2 Cuando la diferencia de eficacia supone perjuicio grave /irreversible. A. EQUIVALENTE (estadística y clínicamente) ATE B.CLÍNICAMENTE EQUIVALENTE (diferencia irrelevante) C. PROBABLE EQUIVALENCIA CLÍNICA no ATE D.DIFERENCIA PROBABLEMENTE IRRELEVANTE E. POSIBLE DIFERENCIA RELEVANTE ATE/no ATE* F. DIFERENCIA PROBABLEMENTE RELEVANTE G. DIFERENCIA RELEVANTE Algoritmo de posicionamiento utilizado en varias evaluaciones del grupo GHEMA (GFTHA): biológicos en Ps (Rocío Castaño y col.) y luego AR, APs, denosumab vs. pamidronato en cáncer

Biológicos en artritis psoriásica (Silvia Fénix y cols., GFTHA) RAR ACR50 a la semana 24 vs etanercept Comparación de seguridad vs. infliximab

Denosumab en prevención de ERE en cáncer con afectación ósea (Patricia Monje, grupo GHEMA)

Nuevos ACO en fibrilación auricular borrador del grupo GÉNESIS, autor anónimo (en espera del informe definitivo)

Nuevos ACO en fibrilación auricular borrador del grupo GÉNESIS, autor anónimo (en espera del informe definitivo)

Lecturas complementarias Original y editorial sobre CCII en el próximo número de Farm Hosp Artículo de BMJ (Song et al., 2009) ¿What is… indirect comparisons? (Song) Check-list ISPOR (en espera del check-list de Génesis) Sobre equivalencia: artículo de Olga Delgado et al. antes comentado