Regulación del Ciclo Menstrual (I) Dr. Danilo Medina Angulo

Regulación del Ciclo Menstrual Fase Folicular Ovulación Fase Lútea

Regulación del Ciclo Menstrual Fase Folicular Duración 10-14 días Acciones secuenciales de hormonas y péptidos autocrinos/paracrinos dirigen el crecimiento del folículo

Regulación del Ciclo Menstrual Fase Folicular 1. Folículo Primordial 2. Folículo Preantral 3. Folículo Antral a- El Sistema de Dos Células b- Selección del Folículo Dominante c- El Sistema de Retroalimentación d- Inhibina, Activina, Folistatina e- Factores de Crecimiento 4. Folículo Preovulatorio

Fase Folicular Folículo Primordial Células germinales primordiales: endodermo del saco vitelino, alantoides e intestino posterior 5-6 semanas: migran al reborde genital 6-8 semanas: multiplicación mitótica rápida 16-20 semanas: máximo número de oocitos (6-7 millones en ambos ovarios)

Fase Folicular Folículo Primordial (cont) Un oocito, detenido en Meiosis (Profase), rodeado por una capa única de células granulosas en forma de huso 2 millones al nacer 300 000 en pubertad 400 ovularán

Fase Folicular Folículo Primordial (cont) Mecanismo desconocido (crecimiento folícular) Dependiente del tamaño de reserva residual folículos inactivos Redistribución con el tiempo El folículo escogido presenta “buena disposición” (preparado por acciones autocrinas/paracrinas) y una apropiada estimulación hormonal

Folículo Primordial Rescate de la Atresia (Apoptosis) El folículo destinado a ovular se recluta en72 hora. El crecimiento temprano de los folículos ocurre en el transcurso de muchos ciclos- el folículo ovulatorio proviene del reclutamiento durante la Transición Lútea-Folicular Duración total para alcanzar el estado preovulatorio: 85 días De 3-11 folículos por ovario sufren atresia si no son rescatados por la FSH

Folículo Primordial Rescate de la Atresia (cont) Un aumento en la FSH permite que un folículo dominante emerja y siga hacia la ovulación Declina la esteroidogénesis durante la Fase Lútea y a la producción de Inhibina A El mantenimiento de este aumento de FSH por un período crítico de tiempo es esencial

Regulación del Ciclo Menstrual Fase Folicular 1. Folículo Primordial 2. Folículo Preantral 3. Folículo Antral a- El Sistema de Dos Células b- Selección del Folículo Dominante c- El Sistema de Retroalimentación d- Inhibina, Activina, Folistatina e- Factores de Crecimiento 4. Folículo Preovulatorio

Fase Folicular Folículo Preantral El oocito se alarga y es rodeado por una membrana, la zona pelúcida Las células de la granulosa sufren proliferación en múltiples capas Las células de la teca se originan del estroma adyacente Este crecimiento depende de las gonadotropinas y está relacionado con un incremento en la producción de estrógenos

Fase Folicular Folículo Preantral (cont) Células de la granulosa tienen la habilidad de sintetizar estrógenos*, andrógenos o progestágenos Aromatización: convierte andrógenos en estrógenos y limita su producción FSH inicia o activa producción estrógenos y estimula el crecimiento celular de la granulosa Receptores específicos para FSH no son detectados en las células granulosas hasta el estadío preantral Así la producción de estrógenos es limitada por el contenido de receptores de FSH

Fase Folicular Folículo Preantral (cont) FSH opera a través del sistema de la adenilato ciclasa-AMPc proteína G, la cual está sujeta a regulación decreciente y modulación por muchos factores La producción de estrógenos en el folículo ovárico está principalmente regulada por las gonadotropinas. Canales entrada iones, receptores tirosina kinasa y el sistema de segundos mensajeros de la fosfolipasa Reguladas por: Factor de crecimiento, NO, PGs, GnRH, FNT-alfa

Fase Folicular Folículo Preantral (cont) Existe un sistema de comunicación entre los folículos (GAP) activa proteín kinasa en las células carentes de receptores De este modo la acción hormonal iniciada puede ser transmitida a través del folículo Este sistema continúa operando en el C. Lúteo

Fase Folicular Folículo Preantral (cont) Existen receptores específicos para andrógenos en las células de la granulosa Andrógenos: en bajas concentraciones incrementan la actividad de la aromatasa En altas concentraciones se favorece la conversión a andrógenos 5alfa-reducidos El éxito de un folículo depende de su habilidad para convertir un microambiente dominado por andrógenos en uno dominado por estrógenos Aromatización Estrógenos Andrógenos Inhibición 5 alfa- Andrógenos 5 alfa-reducción

Folículo Preantral Resumen de eventos El desarrollo folicular inicial es independiente de la influencia hormonal El estímulo de la FSH impulsa el folículo al estadío preantral La aromatización de andrógenos inducida por FSH en la granulosa resulta en la producción de estrógenos FSH y estrógenos aumentan el número de receptores para FSH en el folículo

Regulación del Ciclo Menstrual Fase Folicular 1. Folículo Primordial 2. Folículo Preantral 3. Folículo Antral a- El Sistema de Dos Células b- Selección del Folículo Dominante c- El Sistema de Retroalimentación d- Inhibina, Activina, Folistatina e- Factores de Crecimiento 4. Folículo Preovulatorio

Fase Folicular Folículo Antral Bajo la influencia de estrógenos y FSH hay un aumento de la producción de líquido folicular que se acumula en los espacios intercelulares de la granulosa La acumulación de líquido folicular provee un medio donde el oocito y las células granulosas pueden ser nutridos Las células granulosas que rodean al oocito son ahora designadas el cumulus oophorus

Fase Folicular Folículo Antral (cont) En presencia de FSH los estrógenos constituyen la sustancia dominante en el líquido folicular En su ausencia los andrógenos predominan LH no está normalmente en el líquido folicular hasta la mitad del ciclo Si LH se encuentra prematuramente elevada en el plasma y líquido antral, la actividad mitótica en la granulosa disminuye, se producen cambios degenerativos y los niveles intrafoliculares de andrógenos se elevan Por lo tanto, la dominancia de los estrógenos y FSH es esencial para mantener la acumulación de células granulosas y continuar el crecimiento folicular

Folículo Antral El Sistema de Dos Células La aromatización en la granulosa excede por mucho a la observada en la teca En los folículos preantrales y antrales, los receptores de LH-células de la teca. Receptores de FSH solo en las células de la granulosa Las células intersticiales de la teca (teca interna) tienen 20 000 receptores de LH En respuesta a LH, el tejido de la teca produce andrógenos que son luego convertidos a estrógenos en la granulosa, a través de aromatización inducida por FSH

Folículo Antral El Sistema de Dos Células

Folículo Antral El Sistema de Dos Células La conversión de un microambiente androgénico a uno estrogénico (esencial para el crecimiento y desarrollo) depende de una sensibilidad creciente a FSH producida por la influencia de los estrógenos y la acción de la FSH La entrada de colesterol en la mitocondria, utilizando internalización de LDL-colesterol, es regulada por la LH Así la esteroidogénesis ovárica depende en cierto grado de la LH

Folículo Antral Selección del Folículo Dominante La conversión exitosa a un ambiente dominado por estrógenos marca la “selección” de un folículo destinado a ovular Este proceso de selección es el resultado del efecto estrogénico en la secreción hipofisiaria de FSH Mientras los estrógenos ejercen una influencia positiva en la acción de la FSH dentro del folículo maduro, su relación de retroalimentación negativa con la FSH a nivel hipotalámico-hipofisiario sirve para retirar el soporte gonadotropínico de los otros folículos menos desarrollados La caída de la FSH conlleva a la declinación de la aromatización, limitando la producción de estrógenos y promoviendo un ambiente androgénico→atresia

Folículo Antral Selección del Folículo Dominante (cont) La acumulación de una masa más grande de células granulosas es acompañada por un desarrollo de la vasculatura de la teca, la cual llega a ser el doble en el folículo dominante (día 9) Esto permite una liberación preferencial de gonadotropinas al folículo, permitiendo retener su respuesta a la FSH y mantener un continuo desarrollo y funcionamiento Para responder a la oleada ovulatoria y llegar a ser un C. Lúteo exitoso, las células de la granulosa deben adquirir receptores de LH La FSH induce el desarrollo de receptores de LH en las células granulosas por medio de péptidos locales autocrinos/paracrinos (principal coordinador)

Folículo Antral El Sistema de Retroalimentación A través de su propia producción de estrógenos y péptidos el folículo dominante asume el control de su propio destino Alterando la secreción de gonadotropinas a través del sistema de retroalimentación optimiza su propio ambiente para el detrimento de los folículos menores El patrón de secreción gonadotropínica observada en el ciclo menstrual es el resultado de la retroalimentación de esteroides y péptidos originados en el folículo dominante, actuando directamente en el hipotálamo e hipófisis ant

Folículo Antral El Sistema de Retroalimentación – HIPOTÁLAMO ↑GnRH + ++ – + + LH FSH HIPÓFISIS + – >200 pg/ml 50 hrs Inhibina B + – OVARIO Progesterona ↑Estrógenos↓

Folículo Antral Inhibina, Activina, Folistatina Péptidos sintetizados por las células de la granulosa en respuesta a la FSH y secretados en el líquido folicular Su expresión no está limitada al Ovario Están presentes en muchos tejidos corporales sirviendo como reguladores autocrinos/paracrinos

Folículo Antral Inhibina, Activina, Folistatina (cont) La Inhibina es un importante inhibidor de la secreción de FSH. Dos formas: A y B* La Activina estimula la secreción de FSH en la hipófisis y aumenta la acción de FSH en el Ovario La Folistatina suprime la actividad de la FSH, probablemente secuestrando Activina y potenciando la actividad de la Inhibina

Folículo Antral Inhibina A y B

Folículo Antral Factores de Crecimiento Polipéptidos que modulan la proliferación y diferenciación celulares Operan por medio de receptores específicos de la membrana celular Actúan localmente y funcionan en modos autocrinos y paracrinos Hay múltiples Factores de Crecimiento y la mayoría de las células contienen múltiples receptores para varios Factores

Factores de Crecimiento similares a Insulina (IGF) También llamados somatomedinas Péptidos estructural y funcionalmente similares a la Insulina que median la acción de la Hormona del Crecimiento IGF-I media las acciones promotoras de la Hormona del Crecimiento IGF-II: importante en el desarrollo y crecimiento fetal Ambos inducen la expresión de genes responsables de la proliferación y diferenciación celular

Factores de Crecimiento similares a Insulina Resumen de sus acciones IGF-II estimula la proliferación de la granulosa, la aromatización y la síntesis de progesterona IGF-II es producido en la granulosa, la teca y la granulosa luteinizada Las gonadotropinas estimulan la producción de los IGF Los receptores del IGF-I están presentes en la teca y en la granulosa En la granulosa luteinizada solo están presentes los receptores del IGF-II IGF-II activa ambos receptores El IGF más abundante en los folículos humanos es el II

Factores de Crecimiento similares a Insulina Acciones

Factores de Crecimiento similares a Insulina Acciones (cont)

Factores de Crecimiento similares a Insulina Acciones (cont)

Folículo Antral Resumen de eventos La producción de estrógenos durante la Fase Folicular es explicada por el Sistema de las Dos Células La Selección del Folículo Dominante se establece durante los días 5-7, y posteriormente, los niveles de estradiol comienzan a elevarse significativamente Estos niveles ejercen progresivamente una disminución de la secreción de FSH por medio de la retroalimentación negativa Mientras produce una disminución en los niveles de FSH, el aumento mediofolicular del estradiol ejerce una retroalimentación positiva en la secreción de LH Los niveles de LH aumentan abruptamente durante la Fase Folicular tardía, estimulando la producción de andrógenos en la teca

Folículo Antral Resumen de eventos (cont) Una respuesta única a la FSH permite al Folículo Dominante utilizar los andrógenos como sustrato para acelerar la producción de estrógenos La FSH induce la aparición de receptores de LH en las células de la granulosa La respuesta folicular a las gonadotropinas está modulada por una variedad de Factores de Crecimiento y péptidos autocrinos/paracrinos La Inhibina B secretada por las células granulosas en respuesta a la FSH, directamente suprime la secreción hipofisiaria de FSH La Activina originada en ambas la hipófisis y la granulosa, aumenta la secreción y la acción de la FSH

Regulación del Ciclo Menstrual Fase Folicular 1. Folículo Primordial 2. Folículo Preantral 3. Folículo Antral a- El Sistema de Dos Células b- Selección del Folículo Dominante c- El Sistema de Retroalimentación d- Inhibina, Activina, Folistatina e- Factores de Crecimiento 4. Folículo Preovulatorio

Fase Folicular Folículo Preovulatorio Las células de la granulosa se alargan y adquieren inclusiones lípidas La teca se vuelve vacuolada y ricamente vascular, dando una apariencia hiperémica al folículo El oocito continúa la meiosis, completando su división

Fase Folicular Folículo Preovulatorio (cont) El Folículo produce cantidades crecientes de estrógenos Durante la Fase Folicular tardía, los estrógenos aumentan primero despacio, luego rápido, alcanzando un pico 24-36 horas antes Ovulación El inicio de la oleada de LH ocurre cuando los niveles de estradiol alcanzan su pico

Fase Folicular Folículo Preovulatorio (cont) Actuando a través de sus propios receptores, la LH promueve la luteinización de la granulosa en el Folículo Dominante, resultando en la producción de progesterona (día 10) La progesterona facilita la retroalimentación positiva que efectúan los estrógenos e induce el pico de FSH a medio ciclo

Fase Folicular Folículo Preovulatorio (cont) El tejido de la teca de los folículos menores que sufren atresia conservan su habilidad para responder a la LH y producir andrógenos Esto produce un aumento en los niveles de andrógenos en la Fase Folicular tardía Los andrógenos tienen un efecto local en el Ovario estimulando la atresia y un efecto sistémico aumentado la libido

Folículo Preovulatorio Resumen de eventos La producción de estrógenos es suficiente para alcanzar y mantener las concentraciones periféricas de estradiol que son requeridas para inducir la oleada de LH La LH inicia la luteinización y la producción de progesterona en la granulosa El aumento preovulatorio de la progesterona facilita la retroalimentación positiva de los estrógenos A medio ciclo ocurre un aumento de los andrógenos locales y periféricos, derivados del tejido de la teca de los folículos menores

Gracias…