Ciencia y ética en los mercados farmacéuticos Ensayos clínicos y tráfico de enfermedades David Teira UNED | IIF dteira@fsof.uned.es

La filosofía de la medicina como ciencia The philosophy of medicine roundtable https://philosmed.wordpress.com/ (2000s) Philosmed List: philosmed@lists.columbia.edu

La filosofía de la medicina como ciencia EBM+ Consortium (Kent, AHRC) Philosophy of Pharmacology (Munich, ERC) CauseHealth (Oslo, Research Council of Norway) Making Scientific Inferences More Objective (Tilburg, ERC) Knowledge for Use (Durham, ERC)

La filosofía de la medicina como ciencia

La filosofía de la medicina como ciencia Ensayos clínicos aleatorizados [Randomized Clinical Trials]

Springer: Bloomsbury: Routledge: J. Howick, “Randomized Trials and Observational Studies: The Current Philosophical Controversy” Bloomsbury: J.Howick, “Justification of Evidence-Based Medicine Epistemology” Routledge: 18. The randomized controlled trial: internal and external validity (Adam La Caze) 19. The hierarchy of evidence, meta-analysis, and systematic review (Robyn Bluhm) 20. Statistical evidence and the reliability of medical research (Mattia Andreoletti & David Teira) 21. Bayesian versus Frequentist clinical trials (Cecilia Nardini)

La filosofía de la medicina como ciencia Experimentos científicos y análisis causal If an instance in which the phenomenon under investigation occurs, and an instance in which it does not occur, have every circumstance save one in common, that one occurring only in the former; the circumstance in which alone the two instances differ, is the effect, or cause, or a necessary part of the cause, of the phenomenon. — John Stuart Mill, A System of Logic, Vol. 1. 1843. p. 455.

La filosofía de la medicina como ciencia Ensayos clínicos aleatorizados [Randomized Clinical Trials]

Experimentos regulatorio La filosofía de la medicina como ciencia Experimentos regulatorio

¿Los ensayos clínicos son un buen experimento regulatorio?

[Gøtzsche, Deadly Medicines] “La principal razón de que tomemos tantos medicamentos es que las compañías farmacéuticas no venden medicamentos: venden mentiras sobre medicamentos. Manifiestas mentiras que –en todos los casos que he estudiado– siguen circulando a pesar de que su falsedad haya quedado en evidencia […] Este libro aborda un fallo en el sistema causado por la generalización del crimen, la corrupción y la impotencia regulatoria, y que necesita de reformas radicales […] Si no creen que el sistema está fuera de control, escríbanme y explíquenme cómo es que los medicamentos son tercera causa de muerte en las regiones del mundo donde más se consumen”

Una filosofía de la ciencia más útil socialmente

Filosofía de la ciencia contra los ensayos clínicos (1) Los ensayos clínicos no son el mejor método de inferencia causal EBM+ Consortium (Kent, AHRC) Philosophy of Pharmacology (Munich, ERC) CauseHealth (Oslo, Research Council of Norway) Making Scientific Inferences More Objective (Tilburg, ERC) Knowledge for Use (Durham, ERC)

Filosofía de la ciencia contra los ensayos clínicos (1) Los ensayos clínicos se basan en una concepción discutible de la probabilidad EBM+ Consortium (Kent, AHRC) Philosophy of Pharmacology (Munich, ERC) CauseHealth (Oslo, Research Council of Norway) Making Scientific Inferences More Objective (Tilburg, ERC) Knowledge for Use (Durham, ERC)

Democracia y confianza en los números ¿Es sólo cuestión de causalidad y probabilidad? Historia de la ciencia (estadística): Democracia y confianza en los números

Plataformas biomédicas ¿Es sólo cuestión de causalidad y probabilidad? Sociología de la medicina Plataformas biomédicas

Los ensayos clínicos como experimentos regulatorios ¿cómo mejorarlos? Filosofía de la ciencia Causalidad Probabilidad Historia y sociología de la ciencia Intereses en conflicto

La epistemología social de los ensayos clínicos ¿Cómo es posible acceder a la verdad sobre los efectos de un medicamento ante tantos intereses en conflicto? Pacientes Industria farmacéutica Médicos Reguladores

La epistemología social de los ensayos clínicos Si hay intereses, no se puede acceder a la verdad Puesto que hay intereses, tomemos partido ¿En qué condiciones puede un experimento garantizar la imparcialidad?

La epistemología social de los ensayos clínicos Un enfoque contractualista Un experimento es imparcial si su diseño ofrece garantías de que ninguna de las partes en conflicto puede manipularlo La imparcialidad como precondición de la verdad La imparcialidad como condición de acuerdo entre intereses en conflicto

Plan del curso Sesión 1 ¿Qué son los ensayos clínicos? Fundamentos probabilísticos Sesión 2 Historia y sociología: conflictos de intereses

President Barack Obama signs the 21st Century Cures Act, on Dec President Barack Obama signs the 21st Century Cures Act, on Dec. 13, 2016, in the South Court Auditorium in the Eisenhower Executive Office Building on the White House complex in Washington. Standing behind, from left are, Vice President Joe Biden, his wife Jill Biden, Rep. Frank Pallone, D-N.J., Sen. Lamar Alexander, R-Tenn., House Minority Leader Nancy Pelosi of Calif., and Rep. Fred Upton, R-Mich.(AP Photo/Pablo Martinez Monsivais) I am going to talk today about the 21st Century Cures Act, signed last december by President Obama. This is a huge bill (almost a 1000 pages long) aiming at restructuring the funding, regulation and delivery of biomedical research

Title II Subtitle D--Modern Trial Design and Evidence Development (Sec. 2061) The FDA must issue guidance that addresses using alternative statistical methods in clinical trials and in the development and review of drugs. (Sec. 2062) To support approval of a drug for a new indication, the FDA must evaluate the use of evidence from clinical experience (in place of evidence from clinical trials) and establish a streamlined data review program. But today I am only going to focus on a small section that changes our current regulatory framework for new drug approval

Plan del curso Sesión 3 Filosofía de la ciencia: Causalidad y verdad Bioética Sesión 4: Imparcialidad Epistemología social y contractualismo

Plan del curso Sesión 5: Límites de la imparcialidad Tráfico de enfermedades Captura regulatoria Sesión 6: ¿Para qué los ensayos clínicos? Paternalismo y libertarismo Sesión 7: Recapitulación y un ejercicio

Fundamentos estadísticos de los ensayos clínicos Definición de ensayo clínico Interpretación frecuentista Interpretación bayesiana Experimentos para aprender/demostrar

[Ensayos clínicos] Definición: Stuart Pocock (1983): cualquier experimento planificado, en el que participan pacientes con una enfermedad particular, diseñado para establecer qué tratamiento sea el más apropiado aplicar en un futuro.

Actividad, eficacia y seguridad para una dosis dada (25-100 pacientes) [Ensayos clínicos] Fase I Dosificación Fase II Actividad, eficacia y seguridad para una dosis dada (25-100 pacientes) Fase III Eficacia comparativa del tratamiento (300-3000 pacientes o más) → RCT Fase IV Farmacovigilancia

[Ensayos clínicos]

RCT Ensayo clínico de un medicamento en fase III [Ensayos clínicos] RCT Ensayo clínico de un medicamento en fase III 1920: Experimentación agrícola (R.A. Fisher) 1948: Ensayo de la estreptomicina (Bradford Hill) 1962 FDA Act: “Investigaciones bien controladas” 1969: Dos ensayos clínicos aleatorizados 2016: 21st Century Cures Act: ¿?

[Ensayos clínicos]

RCT: Plan del experimento [Ensayos clínicos] RCT: Plan del experimento Objetivos generales Consentimiento informado Objetivos específicos Tamaño del estudio Criterios de selección de los pacientes Monitorización Administración del tratamiento Recogida y manipulación de datos Medidas de resultados Desviaciones del protocolo Diseño del ensayo Análisis estadístico Registro del ensayo y aleatorización de pacientes Responsabilidades administrativas

RCT: Diseño de un ensayo clínico de Fase III [Ensayos clínicos] RCT: Diseño de un ensayo clínico de Fase III

Los RCT se basan en una interpretación particular de la probabilidad [Ensayos clínicos] Los RCT se basan en una interpretación particular de la probabilidad Frecuencias hipotéticas

Frecuencias hipotéticas [Ensayos clínicos] Frecuencias hipotéticas Nuestra asignación de probabilidades está ligada a un diseño experimental: Si se repite el experimento una y otra vez, la frecuencia observada en los resultados se aproximará cada vez más a la frecuencia teórica p

El frecuentismo en el diseño de un ensayo clínico [Ensayos clínicos] El frecuentismo en el diseño de un ensayo clínico Contrastes de hipótesis Asignación de tratamientos: Aleatorización Interpretación: Significación estadística

H0: No hay diferencia entre tratamientos [Ensayos clínicos] H0: No hay diferencia entre tratamientos

Espacio muestral de diferencias: [Ensayos clínicos] H0 : No hay diferencia entre tratamientos Pero hemos observado una diferencia di ¿Qué probabilidad hay de observar di? Espacio muestral de diferencias: {(± 𝑑 1 ,± 𝑑 2 ,…,± 𝑑 𝑖 )} La aleatorización nos asegura que todos estos vectores tendrán igual probabilidad

H0 : no hay diferencia entre tratamientos [Ensayos clínicos] H0 : no hay diferencia entre tratamientos

[Ensayos clínicos] Valor p Supuesto que H0 sea verdadera, p es la proporción de una serie infinita de repeticiones de un experimento que nos proporcionarían resultados tan contradictorios con H0 o más contradictorios aún que el resultado observado.

Si H0 es verdadera, hemos observado un caso raro [Ensayos clínicos] Supongamos que la probabilidad p de observar un resultado en la cola de la distribución es menor que 0.5: Si H0 es verdadera, hemos observado un caso raro El suceso no es raro: H0 es falsa Para Fisher, la significación estadística por sí sola no nos permite establecer la verdad o falsedad de una hipótesis.

1) Aceptar H1 cuando es falsa 2) Rechazar H1 cuando es verdadera [Ensayos clínicos] Neyman-Pearson: En vez de una sola hipótesis, consideremos dos hipótesis alternativas excluyentes: H0 y H1 Definamos un área de rechazo: si se observa un resultado en el área, tendremos que rechazar H0 y aceptar H1. Dos tipos de error: 1) Aceptar H1 cuando es falsa 2) Rechazar H1 cuando es verdadera

[Ensayos clínicos] α: Probabilidad de rechazar incorrectamente H0 en una serie hipotética de repeticiones del experimento.

Fisher versus Neyman-Pearson [Ensayos clínicos] Fisher versus Neyman-Pearson Para Fisher, la significación estadística nos proporciona la base de una inferencia inductiva: si repetimos el experimento y se siguen observando diferencias estadísticamente significativas, tendremos que dudar de H0 Para Neyman, nuestra única creencia firme es que H0 será erróneamente rechazada en un cierto número de casos (α) (pero no podemos saber cuáles)

[Ensayos clínicos] La paradoja Los contrastes frecuentistas de hipótesis no nos permiten establecer la verdad de una hipótesis: sólo justificar nuestra decisión de rechazarla… Sin embargo, a menudo p se interpreta como la probabilidad de que H0 sea verdadera.

Probabilidad subjetiva [Bayesianismo] Probabilidad subjetiva Probabilidad: Grados de creencia racional

Ensayos clínicos bayesianos [Bayesianismo] Ensayos clínicos bayesianos Asignación inicial de probabilidad (prior) sobre la diferencia entre tratamientos di Función de verosimilitud: ¿cómo es de probable la diferencia observada de tratamientos, supuesto H0 ? Probabilidad a posteriori: la probabilidad a priori ponderada por la función de verosimilitud

[Bayesianismo] Asignación inicial de probabilidad (prior) sobre la diferencia entre tratamientos di

[Bayesianismo] Función de verosimilitud: ¿cómo es de probable la diferencia observada de tratamientos, supuesto H0 ?

[Bayesianismo] Probabilidad a posteriori: la probabilidad a priori ponderada por la función de verosimilitud

No necesitamos aleatorizar para interpretar el resultado [Bayesianismo] Las probabilidades subjetivas no están ligadas a un diseño experimental: podemos utilizar cualquier información para actualizar nuestra probabilidad a priori No necesitamos aleatorizar para interpretar el resultado Podemos organizar ensayos de fase II y fase III en continuidad

¿Cómo decidimos sobre el resultado? [Bayesianismo] ¿Cómo decidimos sobre el resultado? → Probabilidades a priori + regla de decisión Empirical Bayes Reference Bayes Proper Bayes Full Bayes

Recapitulación 1) Frecuentismo No asigna probabilidades a H0 Tiene una regla de decisión simple: p < 0,05 2) Bayesianismo Asigna probabilidades a H0 No hay una sola regla de decisión

Para aprender | Para demostrar Recapitulación Experimentos Para aprender | Para demostrar

President Barack Obama signs the 21st Century Cures Act, on Dec President Barack Obama signs the 21st Century Cures Act, on Dec. 13, 2016, in the South Court Auditorium in the Eisenhower Executive Office Building on the White House complex in Washington. Standing behind, from left are, Vice President Joe Biden, his wife Jill Biden, Rep. Frank Pallone, D-N.J., Sen. Lamar Alexander, R-Tenn., House Minority Leader Nancy Pelosi of Calif., and Rep. Fred Upton, R-Mich.(AP Photo/Pablo Martinez Monsivais) I am going to talk today about the 21st Century Cures Act, signed last december by President Obama. This is a huge bill (almost a 1000 pages long) aiming at restructuring the funding, regulation and delivery of biomedical research