Farmacoterapia en dislipidemias

Metabolismo de lipoproteínas

Dislipidemia Importancia Objetivos generales de tratamiento Foco: LDL

Fármacos hipolipemiantes

Secuestradores de ácidos biliares Colestiramina Colestipol Colesevelam Gran tamaño – cargas positivas Mec acción  pool ac biliares (FXR)  Prod y  pool colest  Expresión receptores LDL  LDL

Efecto sobre perfil lipídico LDL TG HDL - 18-25%  +3-4% 2 semanas

Secuestradores de ácidos biliares Seguros Desventajas: Hipertrigliceridemia Tolerabilidad: GI Recomendaciones Interacciones: fármacos y vit liposolubles Recomendaciones*

Secuestradores de ácidos biliares Colestiramina 8 – 12 g (24 g) Colestipol 10 – 15 g (30 g) Colesevelam 3 – 3.75 g Presentación Usos clínicos*

Estatinas Derivados fúngicos Sintéticas

SREBP escindidos y van a núcleo  Expresión receptores LDL Estatinas Mec acción  pool colesterol SREBP escindidos y van a núcleo  Expresión receptores LDL  LDL

Estatinas Forma activa – Prodroga 1er paso (metabolitos) VM variable Excreción: predominio hepático

Efecto sobre perfil lipídico Regla de los 6 TG: 10-35% HDL: + 5-15%

Estatinas Efectos no lipídicos

Estatinas Efectos no lipídicos Atheroesclerosis MMPs Citotoxicity Endothelial dysfunction Differentiation Platelet aggregation Quimiotaxis Foam cells Monocyte Adhesion Macrophage LDL oxidized Smooth muscle cells activation

Estatinas Efectos adversos Más frecuentes: GI Interacciones medicamentosas Incidencia de DM

Estatinas Consideraciones clínicas Administración Monitoreo Embarazo Dislipidemia Tx combinada Prevención primaria Prevención secundaria

Fibratos Derivados del ácido fíbrico Clofibrato Gemfibrozil Fenofibrato Ciprofibrato Bezafibrato

Fibratos + Mec acción PPAR-α + Oxid ac grasos LPL   Apo C III Apo A I  Apo A II  Efecto antitrombótico?

Fibratos

Efecto sobre perfil lipídico Fibratos Efecto sobre perfil lipídico LDL TG HDL - 10-20%* - 30-50% +10-20%

Fibratos Bien absorbidos (comidas) VM variable: de 1 hr a 20 hrs Excreción renal predominantemente Alta unión a proteínas Buena tolerabilidad Efectos adversos: GI Enzimas hepáticas Rash Mialgias Litiasis biliar Combinación con estatinas Gemfibrozil vs fenofibrato

Fibratos Consideraciones clínicas HiperTG Reducción de riesgo CV? HDL bajo-TG altos

Ezetimibe Mec acción

SREBP escindidos y van a núcleo  Expresión receptores LDL Ezetimibe Colesterol de QM SREBP escindidos y van a núcleo  Expresión receptores LDL  LDL Inhibición dual

Efecto sobre perfil lipídico Ezetimibe Absorbido rápidamente y metabolizado a forma activa en un 80% por glucoronidación. Circulación enterohepática lo devuelve a lumen así que no hay gran exposición sistémica 80% eliminado en heces, 20% orina VM 22hrs Efecto sobre perfil lipídico LDL TG HDL - 20% - 10 a 15% +2 a 4%

Ezetimibe Consideraciones clínicas Monoterapia? Evidencia de beneficio? En quiénes?

Ácido nicotínico Vitamina hidrosoluble Década 1950: efecto hipolipemiante Dosis farmacológicas Reduce LDL, TGs, VLDL, lipoproteína-a Aumenta HDL Intervención farmacológica más potente para incrementar HDL 1er hipolipemiante con datos de reducción de eventos

Niacina: mecanismo de acción Reducción de lipoproteínas asociadas a Apo-B Modulación síntesis hepática TGs /secreción VLDL–LDL Procesamiento Apo-B y lípidos fundamental Inhibición no competitiva DGAT2 Aumenta degradación Apo-B Menor secreción VLDL Modulación lipólisis TG en tej graso Receptor acoplado a Proteína G ( PUMA-G, “protein upregulated in macrophage by interferon Ɣ”; en modelos animales) Movilización ác grasos de adipocito a hígado inhibida

Niacina: mecanismo de acción Incremento Apo-A1 y HDL Inhibición de remoción HDLs por receptor catabólico putativo a nivel hepático Inhibición de ATP sintasa de cadena beta (endocitosis) No afectación de mecanismo SR-B1 Estimulación ABC-A1

Niacina: mecanismo de acción Efectos no lipídicos Efecto antioxidante y antiinflamatorio Estudios in vitro: Reducción ROS derivadas de AII Reducción expresión moléculas adhesión Menor oxidación LDL

Efecto sobre perfil lipídico Niacina Efecto sobre perfil lipídico LDL TG HDL - 10 a 15% - 20 a 30% +30 a 40%

Niacina puntos básicos farmacología Metabolizada por hígado Excretada por riñón IR: efecto adverso SR: hepatotoxicidad ER: intermedio Perfil de efectos adversos: Miopatía: asociación con estatinas Elevación enzimas hepáticas Aumento glicemia Aumento ácido úrico Flushing

Niacina: y flushing Producción cutánea de Pg D2 y Pg E2 Célula blanco: cel Langerhans (D2) Se estima que entre un 25 y un 40% de los pacientes descontinuan tx por flushing Vasodilatación cutánea Inicio cara Sensación intensa de calor y picazón Extensión a tronco y extremidades De minutos a 1 hora Duración hasta de 1 hora

Niacina: y flushing Taquifilaxis para efecto PgD2 Tolerancia desarrollada luego de 1 semana Disminuye al dar con comidas Disminuye con presentaciones de E.R. AINEs Receptor Pg D2: DP1 Antagonista: laropiprant Aprox 70% presenta flushing

Niacina Consideraciones clínicas Dislipidemia mixta Hdl bajo Varias tomas Evidencia no del todo consistente

Otros Orlistat Ácidos grasos omega 3 Inhibidores CETP