Farmacología Clínica. ANTICONVULSIVANTES Instituto Superior de Ciencias Médicas de la Habana Facultad de Ciencias Médicas Comandante Manuel Fajardo Policlínico Universitario Vedado (15 y 18) Farmacología Clínica. ANTICONVULSIVANTES SUMARIO Concepto. Clasificación. Acciones farmacológicas. Mecanismos de acción. Propiedades farmacocinéticas relevantes. Efectos indeseables más significativos. Interacciones más importantes. Usos terapéuticos y contraindicaciones. Preparados farmacéuticos y vías de administración. OBJETIVOS. Interpretar los principales usos terapéuticos y contraindicaciones de los psicofármacos a partir del concepto, características farmacodinámicas, mecanismo de acción, principales características farmacocinéticas y efectos indeseables y mencionar los preparados y vías de administración más empleados. Material de apoyo complementario al tema 2: Medicamentos para las enfermedades del Sistema Nervioso Central. Curso 2006 - 2007

PROFESORES: 1- Dr. Marco J. Albert Cabrera. 2 - Dra. Lina Martínez Acosta. 3 - Dr. Isaac Medina González. 4- Lic. E. Arelys Reyes Expósito. 1- Dr. Marco J. Albert Cabrera. Máster en Ciencias. Especialista de Primer y Segundo Grados en Medicina Interna. Profesor Auxiliar del ISCM- Habana. 2- Dra. Lina Martínez Acosta. Especialista de 1er Grado en Medicina General Integral. Profesor Instructor del ISCMH. 3- Dr. Isaac Medina González. Especialista de 1er Grado en Medicina General Integral. Profesor Asistente del ISCMH. 4- Lic. E. Arelys Reyes Expósito. Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Profesor Instructor del ISCMH.

Factores desencadenantes de las crisis de epilepsias Alteraciones cerebrovasculares. Traumatismos craneoencefálicos. Alteraciones del desarrollo. Tumores. Enfermedades degenerativas del SNC. Otras causas. La epilepsia es una enfermedad crónica que se caracteriza por episodios críticos recurrentes denominados crisis epilépticas. La crisis epiléptica es una descarga paroxística, hipersincrónica, excesiva e incontrolada de gran número de neuronas. La descarga se inicia en las epilepsias parciales en un foco o grupo de neuronas de características anómalas y en las generalizadas de forma dispersa. Las epilepsias son un conjunto de entidades nosológicas heterogéneas, secundarias en su mayor parte a alteraciones cerebrovasculares (11 %), traumatismos craneoencefálicos (4 %), alteraciones del desarrollo (5 %), tumores (4 %), infecciones y enfermedades degenerativas del SNC (3 %) y otras causas, incluyendo las genéticas (5 %), desconociéndose la causa en el 68 %. En el 30 % de los pacientes, la epilepsia se autolimita; otro 30 % responde bien al tratamiento en monoterapia y puede suprimirse éste tras 2 a 5 años sin crisis; otro 20 % responde al tratamiento, pero puede precisar politerapia y tiene tendencia a recidivar cuando se suspende la medicación; en el 20 % restante no es posible suprimir las crisis o se consigue a costa de efectos secundarios inaceptables.

Clasificación de los Antiepilépticos Clásicos de primera generación Clásicos de segunda generación Los antiepilépticos pueden clasificarse en: a) Antiepilépticos clásicos de primera generación: fenobarbital, fenitoína, etosuximida y primidona. b) Antiepilépticos clásicos de segunda generación: carbamazepina, valproato y benzodiazepinas. c) Nuevos antiepilépticos: felbamato, gabapentina, lamotrigina y vigabatrina. d) Otros antiepilépticos: acetazolamida, ACTH y corticoides, estiripentol, eterobarbo, fosfenitoína, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, remacemida y zonisamida. Los antiepilépticos de segunda generación, como la carbamazepina y el valproato, han ido sustituyendo a los de primera ya que tienen una eficacia similar, mejor tolerabilidad y mejor perfil farmacocinético. En cuanto a las benzodiazepinas, su uso crónico está limitado por sus efectos secundarios y por el desarrollo de tolerancia. Los antiepilépticos nuevos o de tercera generación se caracterizan por una buena tolerabilidad (aunque algunos dan lugar a reacciones idiosincrásicas indeseables) y porque tienen menos interacciones entre sí y con otros fármacos que los de primera generación, y algunos de ellos son eficaces frente a epilepsias resistentes a los clásicos. Se utilizan principalmente como fármacos coadyuvantes en casos resistentes, pero su papel como primera opción de tratamiento no se ha establecido todavía. Nuevos ó Tercera generación Otros

Mecanismos de acción de los antiepilépticos INHIBEN Canales de Sodio Canales de calcio Mecanismos generales de acción de los antiepilépticos Los antiepilépticos producen gran variedad de efectos directos, indirectos y compensatorios que hace difícil saber con seguridad cuál es el responsable de su acción antiepiléptica. El hecho de que haya pruebas de deficiencia GABAérgica y de exceso glutamatérgico como sustratos de algunas epilepsias sugiere la posibilidad de corregir de forma específica la anomalía que causa la epilepsia. Sin embargo, la acción de los antiepilépticos es en general más inespecífica: su efecto estabilizador de la membrana y modificador del tono neurotransmisor ejerce un efecto protector independientemente de la causa específica, y muchas veces desconocida, que provoca las crisis. La mayor parte de los fármacos antiepilépticos tienen poco efecto sobre el foco epiléptico; más bien impiden la propagación de la descarga a estructuras normales vecinas. Los efectos de los antiepilépticos que se observan a concentraciones terapéuticas que al parecer tienen mayor influencia sobre la génesis y la propagación de las crisis son: la inhibición de los canales de sodio ( fenitoína o la carbamazepina) , la facilitación de la inhibición GABAérgica( Benzodiacepinas), la inhibición de la excitación glutamatérgica (benzodiazepinas, la lamotrigina y la fenitoína) y la inhibición de los canales T de calcio talámicos (fenobarbital, fenitoína y carbamazepina). Excitación glutamatérgica Facilitan la inhibición GABAérgica

tónico-clónicas generalizadas En general es bien tolerada Carbamazepina Tiene acción como antiepiléptico, analgésico y antimaníaco Eficaz Convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales Reacciones Adversas: En general es bien tolerada Acciones farmacológicas La carbamazepina se utiliza como antiepiléptico, como analgésico y como antimaníaco. Es eficaz frente a las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales, pero no frente a ausencias típicas, mioclonías y convulsiones febriles. En algunos pacientes puede empeorar las ausencias y las mioclonías. Características farmacocinéticas Su absorción oral es lenta e incompleta, especialmente a dosis altas, por lo que debe aumentarse el número de tomas o utilizar preparados de liberación sostenida para reducir la fluctuación de los niveles séricos. Se une el 75 % a la albúmina; su concentración cerebral es similar a la plasmática. Se elimina casi exclusivamente por metabolización microsómica hepática (> 95 %) Reacciones adversas En general es bien tolerada. Al comienzo del tratamiento puede producir algunas molestias (náuseas, cefaleas, mareo, somnolencia, diplopía e incoordinación), que son menos frecuentes cuando se instaura el tratamiento gradualmente y que suelen desaparecer con el tiempo.

Valproato Tiene acción como antiepiléptico, analgésico y antimaníaco Reacciones Adversas: En general es bien tolerada Valproato El ácido valproico o dipropilacético se halla estructuralmente relacionado con el GABA. Se utiliza habitualmente como sal sódica (valproato sódico), pero puede utilizarse también como ácido (ácido valproico). Acciones farmacológicas El valproato se utiliza como antiepiléptico, como analgésico y como antimaníaco. Es igual de eficaz que el fenobarbital, fenitoína y carbamazepina frente a convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales, es tan eficaz como la etosuximida frente a ausencias y es el más eficaz de los antiepilépticos clásicos frente a mioclonías. También es eficaz en la profilaxis de las convulsiones febriles. Características farmacocinéticas Su absorción oral es rápida y completa; en los preparados con cubierta entérica, el comienzo de la absorción se retrasa 2 horas cuando se administra en ayunas y de 4 a 8 horas cuando se administra con alimentos. Su concentración en cerebro, LCR y leche son más bajas que en plasma (10-25 %), mientras que en cordón umbilical son más altas (100-300 %). Reacciones adversas En general es bien tolerado. Al comienzo del tratamiento puede producir trastornos gastrointestinales (dispepsia, náuseas, vómitos, anorexia, diarrea y estreñimiento), por lo que es conveniente instaurarlo de forma gradual. Otras reacciones adversas más frecuentes son el aumento de peso, alopecia, temblor, agitación y sedación. Eficaz Convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales. Ausencias y en la profilaxis de las convulsiones febriles.

tónico-clónicas generalizadas en tratamientos crónicos Fenitoína Tiene acción como antiepiléptico. Eficaz Convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales Fenitoína La fenitoína fue el primer antiepiléptico que, careciendo de efectos sedantes, poseía una intensa acción frente a las convulsiones provocadas por electroshock máximo que se acompañó de una intensa acción frente a convulsiones tónico-clónicas generalizadas y frente a crisis parciales. Acciones farmacológicas Su espectro antiepiléptico es similar al de la carbamazepina y más limitado que el del valproato: es eficaz frente a convulsiones tónico-clónicas generalizadas y frente a crisis parciales, y no lo es frente a ausencias, mioclonías, ni convulsiones febriles Características farmacocinéticas Su absorción oral es completa (> 95 %), pero lenta (tmáx = 3-12 horas que puede llegar a 30 horas cuando se administran dosis altas). Los alimentos aumentan la absorción de la fenitoína, mientras que la nutrición enteral puede reducirlos. Se une el 90 % a la albúmina, Se elimina casi totalmente por hidroxilación en el microsoma hepático (> 95 %). Reacciones adversas Aunque mejor tolerado al comienzo del tratamiento que la carbamazepina o el valproato, es más frecuente que produzca efectos secundarios en tratamientos crónicos que con frecuencia pasan inadvertidos, son dosis-dependientes suelen observarse con niveles por encima de 20 mg/l y de menor a mayor intensidad son: nistagmo sin diplopía, disartria y alteraciones moderadas de la coordinación, ataxia, visión borrosa y diplopía, náuseas, vómitos, somnolencia, alteraciones mentales, imposibilidad de deambulación. Efectos secundarios en tratamientos crónicos

Fenobarbital Posee actividad anticonvulsiva, sedante, hipnótica y anestésica. Eficaz: Convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales, convulsiones febriles y en algunos casos de mioclonías Fenobarbital Es un barbitúrico de acción prolongada utilizado en la actualidad de forma casi exclusiva por su actividad anticonvulsiva. Acciones farmacológicas Como barbitúrico, el fenobarbital posee actividad sedante, hipnótica y anestésica, pero con la peculiaridad de que su actividad antiepiléptica se acompaña de un grado clínicamente tolerable de sedación o de sueño, a diferencia de otros barbitúricos. Es eficaz frente a convulsiones tónico-clónicas generalizadas y frente a crisis parciales, convulsiones febriles y en algunos casos de mioclonías, y no lo es frente a ausencias típicas. Farmacocinética Su absorción oral es buena. Hay preparados intravenosos que se utilizan en el tratamiento de las convulsiones neonatales y del estado de mal convulsivo, que pueden administrarse también por vía intramuscular o rectal, pero la lentitud de su absorción (2- 3 horas) los convierte en inadecuados para casos urgentes. Reacciones adversas Cuando se instaura bruscamente el tratamiento, puede aparecer somnolencia inicial. A dosis altas afecta el SNC y produce torpeza, sedación, somnolencia, incapacidad para concentrarse o para atender, que en el caso de los niños produce un pobre rendimiento escolar y en el adulto puede repercutir en su vida profesional; también puede producir hiperexcitabilidad y depresión; dosis muy altas ocasionan sedación intensa y ataxia. Dosis altas afecta el SNC

Etosuximida Absorción oral rápida y completa Eficaz ausencias típicas y algunas mioclonías Absorción oral rápida y completa Acciones farmacológicas Es eficaz frente a ausencias típicas y algunas mioclonías, pero no frente a las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales. Su eficacia en ausencias atípicas es mucho menor. Farmacocinética Su absorción oral es rápida y completa. No se une a proteínas y su concentración en cerebro, LCR, saliva y leche es similar a la del plasma. Se elimina lentamente (t1/2 = 60 horas), principalmente por el hígado (80 %). gradualmente. Las reacciones adversas que se observan con más frecuencia con niveles altos son las alteraciones gastrointestinales (dispepsia, anorexia, náuseas, vómitos e hipo) y la somnolencia.

Benzodiazepinas Se utilizan como anticonvulsivos y como antiepilépticos. Eficaces Convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales, ausencias y mioclonías Benzodiazepinas Son varias las benzodiazepinas que se utilizan como anticonvulsivos y como antiepilépticos. En el estado de mal epiléptico, el más utilizado es el diazepam, pero está siendo sustituido por el lorazepam, ya que actúa con tanta rapidez como aquél, pero su acción es mucho más prolongada. Como antiepilépticos de uso crónico, los más utilizados son el clonazepam y el clobazam. Acciones farmacológicas. Son eficaces frente a convulsiones tónico-clónicas generalizadas y frente a crisis parciales, y también frente a ausencias y mioclonías, pero su eficacia a largo plazo es limitada por el desarrollo de tolerancia Reacciones adversas . El diazepam intravenoso no suele producir depresión respiratoria, salvo cuando se ha administrado previamente fenobarbital u otros depresores del SNC. Los efectos secundarios más frecuentes de las benzodiazepinas son somnolencia, letargia y cansancio inicial que se evitan instaurando el tratamiento con dosis bajas. La principal indicación de las benzodiazepinas es el tratamiento agudo de un estado de mal epiléptico, crisis prolongadas, epilepsia alcohólica, convulsiones neonatales y prevención de las convulsiones febriles. En el tratamiento crónico de la epilepsia, el clonazepam y el clobazam se utilizan como coadyuvantes de otros fármacos (con frecuencia, el valproato) en el tratamiento de las epilepsias generalizadas idiopáticas con mioclonías y ausencias, el síndrome de West y el síndrome de Lennox-Gastaut.

ANTIEPILÉPTICOS NUEVOS Felbamato Gabapentina Lamotrigina ANTIEPILÉPTICOS NUEVOS Los antiepilépticos nuevos se han desarrollado de una forma menos empírica y basada más en el intento de modificar el tono de los neurotransmisores especialmente implicados en la epilepsia, es decir, facilitar el tono GABAérgico o reducir el tono glutamatérgico En conjunto se caracterizan por su eficacia en las epilepsias parciales resistentes a otros tratamientos, pero algunos son eficaces en epilepsias difíciles de tratar como el síndrome de Lennox-Gastaut o el síndrome de West. No se ha establecido su papel como primera opción de tratamiento y su principal indicación es como coadyuvantes de los antiepilépticos de segunda generación (carbamazepina y valproato) en los casos resistentes, en lugar de los antiepilépticos de primera generación (fenobarbital y fenitoína) que tienen más interacciones y son peor tolerados. Vigabatrina

OTROS ANTIEPILÉPTICOS Acetazolamida. ACTH y corticoides. Estiripentol. Tiagabina. Fosfenitoína. OTROS ANTIEPILÉPTICOS 1. Acetazolamida Es un inhibidor de la anhidrasa carbónica que tiene efectos diuréticos. Su eficacia antiepiléptica es moderada y es frecuente que se desarrolle tolerancia, por lo que se utiliza como coadyuvante de otros tratamientos frente a mioclonías y ausencias. Tanto la ACTH como los corticoides producen numerosos efectos secundarios, por lo que sólo debe recurrirse a ellos tras el fracaso de otras posibilidades de tratamiento y en tratamientos de corta duración. Estiripentol: Es un etilén-alcohol que no está relacionado estructuralmente con ningún otro antiepiléptico. Su espectro parece amplio ya que incluye crisis tónico-clónicas generalizadas, parciales, ausencias y mioclonías. Tiagabina: Es eficaz frente a crisis tónico-clónicas generalizadas y frente a crisis parciales. Fosfenitoína: Su espectro, mecanismo de acción, características farmacocinéticas, toxicidad e interacciones corresponden a las de la fenitoína. Oxcarbazepina: Tiene un espectro similar al de la carbamazepina.

SELECCIÓN Y UTILIZACIÓN DE LOS ANTIEPILÉPTICOS La elección de antiepiléptico se basa principalmente en el espectro y en la eficacia. La eficacia de un antiepiléptico DEPENDE La elección de antiepiléptico se basa principalmente en el espectro y en la eficacia, pero cuando la eficacia es similar, la elección del fármaco debe valorar la posibilidad de reacciones adversas e interacciones. Monoterapia o politerapia: El 60 % de los pacientes responden bien al tratamiento inicial con un solo fármaco a dosis terapéuticas y en 1-2 tomas al día, pudiendo realizar una vida totalmente normal sin crisis y sin efectos secundarios. Los nuevos antiepilépticos (que suelen asociarse a otros) reducen la frecuencia de crisis a la mitad en el 25-50 % de los pacientes, pero sólo las suprimen en el 10 %. La eficacia de un antiepiléptico depende del tipo de epilepsia, del tipo de crisis y de su gravedad. Por tipo de crisis hay antiepilépticos de amplio espectro, como las benzodiazepinas, felbamato, lamotrigina y valproato que son eficaces frente a la mayor parte de crisis. Por tipo de epilepsia, las epilepsias generalizadas idiopáticas responden muy bien al tratamiento, consiguiéndose suprimir las crisis en el 70- 90 % de los pacientes con dosis relativamente moderadas. En las epilepsias parciales secundarias se consigue suprimir las crisis en el 80 % de los pacientes. En cuanto a la gravedad, los casos leves suelen responder a niveles menores que los graves. La eficacia de la mayor parte de los antiepilépticos aumenta con la dosis (excepto la de la vigabatrina), por lo que los pacientes que no han respondido a niveles bajos pueden hacerlo con niveles altos. Gravedad Tipo de epilepsia Tipo de crisis

Bibliografía 1- Malgor - Valsecia. Farmacología General. 2- Flores J. Farmacología Humana. 2004, Masson. 3- Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la terapéutica, Oncena Edición, 2006. 4- Rang HP, Dale. Pharmacology. 4ta edic, 1999. 5- Formulario OMS, 1994. 6-Formulario Nacional de Medicamentos. Editorial Ciencias Médicas. 2006