Dr. Geovanny Calvo. Facultad de Medicina Universidad del Azuay FARMACOCINÉTICA Es la relación que existe entre la dosis administrada y la concentración plasmática Dr. Geovanny Calvo. Facultad de Medicina Universidad del Azuay

Concentración del fármaco Fármaco metabolizado y Lo que el organismo le hace al fármaco Dosis del fármaco administrado ABSORCIÓN Concentración del fármaco en la circulación sistémica: fármaco libre vs fármaco unido a las proteínas Fármaco en los tejidos de distribución DISTRIBUCIÓN Farmacocinética ELIMINACIÓN Fármaco metabolizado y excretado Concentración del fármaco en el sitio de acción: receptores Lo que el fármaco le hace al organismo Efecto farmacológico Farmacodinamia Respuesta clínica Toxicidad Eficacia

Vías de administración de un fármaco Enteral Parenteral Otras vías

Biodisponibilidad (%) Vía Biodisponibilidad (%) Características Intravenosa 100 Inicio más rápido Intramuscular 75 a ≤ 100 Volúmenes grandes, dolorosa Subcutánea Volúmenes menores que IM, dolorosa Oral 5 a ≤ 100 La mejor vía, efecto de primer paso es importante Sublingual 80 a ≤ 100 Evita efecto de primer paso Rectal 30 a < 100 Menos efecto de primer paso que VO Inhalación oral, intranasal 5 a < 100 Inicio muy rápido, efecto de primer paso en el pulmón Transdérmica (parche) y tópica Absorción y acción lentos, carece de efecto de primer paso Oral: preparados con capa entérica y de liberación prolongada. Otras vías son raquídea, intratecal/intraventricular

ABSORCIÓN

Absorción Es el transporte del fármaco desde el sitio de administración (tracto gastrointestinal, IV, rectal, piel, sublingual, etc.) a la circulación sistémica: Mecanismo Dirección Requiere energía Transportador Saturación Difusión pasiva Gradiente abajo No Difusión facilitada Sí Transporte activo Contra gradiente: concentración/eléctrico Endocitosis y exocitosis Hacia dentro o a hacia fuera de la célula Difusión pasiva: fármacos hidrosolubles y liposolubles.

La absorción, ¿de qué depende? Solubilidad: A través de la membrana celular bi-lipídica: fármacos liposolubles. En medios acuosos (canal o poro): fármacos hidrosolubles. Gradiente de concentración. Superficie total de absorción y flujo sanguíneo en el lugar de absorción. ¡Ojo con la depleción de volumen!

Primera perla Superficie total de absorción disponible: La flora entérica desactiva a la digoxina en el 10% de individuos. ¡Ojo con los antibióticos! Tiempo de contacto en el sitio de absorción. MDR1: es una proteína multidrogoresistente 1 o glucoproteína 1, expulsa gran cantidad de sustancias fuera de la célula, en células del epitelio intestinal donde expulsa xenobióticos como toxinas o fármacos previamente absorbidos hacia el lumen intestinal, en el hígado excreta sustancias hacia conductos biliares, en riñón secreta xenobióticos hacia túbulos urinarios

Ionización Un ácido(1) o base (2) débiles cruzan la membrana lipídica cuando no están ionizados: HA  H+ + A : Aspirina BH+  B + H+: Morfina Las formas ionizadas tienen mejor excreción renal porque son hidrosolubles.

Segunda perla La ionización incrementa la eliminación renal (aclaramiento) de un fármaco porque queda “atrapado” en el filtrado. Acidifique la orina (vitamina C, jugo ácido) y aumentará la eliminación de los fármacos básicos. Alcalinice la orina (acetazolamida) y aumentará la eliminación de los fármacos ácidos (aspirina).

BIODISPONIBILIDAD

BIODISPONIBILIDAD (f) Es la fracción de la dosis del fármaco inalterado que llega a la circulación sistémica luego de administrarse por cualquier vía. La biodisponibilidad (f) IV = 1(100%). f = (ABC oral)/(ABC IV) ABC= Area bajo la curva

Tercera perla Calcule la biodisponibilidad de un fármaco: Usted administra 100 mg VO del fármaco AXX y 70 mg llega a la circulación sistémica. ¿Cuál es la biodisponibilidad de AXX? f = (ABC oral)/(ABC IV) f = 70 mg/100 mg = 0.7 = 70%

¿Qué fármaco es mejor por VO: AXX o AXY? Tercera perla Otro ejemplo: Usted administra 250 mg VO del fármaco AXY y 60 mg llega a la circulación sistémica. ¿Cuál es la biodisponibilidad de AXY? f = (ABC oral)/(ABC IV) f = 60 mg/250 mg = 0.24 = 24% ¿Qué fármaco es mejor por VO: AXX o AXY?

Factores que afectan la biodisponibilidad Porcentaje de absorción. Fármacos liposolubles y algo hidrosolubles. Inestabilidad química: pH gástrico. Características de la presentación: galénica. Velocidad de absorción. Eliminación o metabolismo de primer paso (tasa de extracción).

Circulación sistémica Circulación y depuración del fármaco HIGADO RESTO DEL ORGANISMO Circulación portal Circulación sistémica Dosis IV Dosis oral Intestino Dhígado Dotro Drenal Altas tasas de extracción (eliminación): verapamilo, lidocaína, INH, propanolol, ATC, morfina.

Bioequivalencia: Dos fármacos son bioequivalentes cuando tienen biodisponibilidades similares y el tiempo para alcanzar las concentraciones sanguíneas máximas es similar. Equivalencia terapéutica: Dos fármacos son equivalentes terapéuticos cuando son farmacéuticamente equivalentes (dosis similar, mismo principio activo y vía de administración) y tienen una eficacia clínica y seguridad similares. Fármacos bioequivalentes no son necesariamente equivalentes terapéuticos.

Curvas de concentración sanguínea – tiempo Fármaco A: biodisponibilidad 100%; absorción rápida Fármaco B: biodisponibilidad 50% (A); absorción rápida (A). Fármaco C: biodisponibilidad 100% (A); absorción 50% (A).

DISTRIBUCIÓN

DISTRIBUCIÓN Volumen de distribución: Volumen hipotético de un fármaco que se disemina desde la circulación sistémica a todos los órganos y tejidos. Este volumen dependerá del peso molecular del fármaco y de su grado de solubilidad.

Tamaño relativo de varios Vd de un individuo de 70 Kg Plasma: Fármacos de gran peso molecular (PM) o unidos en un alto porcentaje a proteínas plasmáticas. Vd = 4% (4L) LEC: Fármacos de bajo PM e hidrosolubles. Vd = 20% (14L) Agua corporal total: Fármacos de más bajo PM e hidrófobo. Vd = 60% (42L) Tamaño relativo de varios Vd de un individuo de 70 Kg

Vd y unión a las proteínas Fármaco + proteína Complejo fármaco/proteína Proteínas plasmáticas vs proteínas tisulares. Sólo los fármacos libres cruzan las membranas. La fracción libre del fármaco A aumenta cuando el fármaco B lo desplaza porque éste se une las proteínas.

Cuarta perla A >Vd de un fármaco, < concentración plasmática. El Vd de un fármaco disminuye cuando se une a las proteínas en un alto porcentaje. El aumento del Vd de un fármaco sugiere que hubo un aumento de la “fracción libre” por desplazamiento de su unión con las proteínas por otro fármaco.

Compartimiento y volumen Volúmenes físicos de algunos compartimientos corporales donde se distribuyen los fármacos Compartimiento y volumen Ejemplos de fármacos Agua Agua corporal total (0.6 L/kg) Moléculas hidrosolubles pequeñas, como etanol Agua extracelular (0.2 L/kg) Moléculas hidrosolubles más grandes como gentamicina Sangre (0.08 L/kg); Plasma (0.04 L/kg) Moléculas fuertemente fijas a proteínas del plasma y moléculas muy grandes como heparina Grasa (0.2 a 0.35 L/kg) Moléculas altamente liposolubles como DDT. Hueso (0.07 L/kg) Ciertos iones como plomo, fluoruro.

Vd = Dosis/Concentración Quinta perla Vd = Dosis/Concentración Calcule el Vd de un fármaco: ¿Cuál es el Vd de un fármaco si administramos 25 mg y la concentración plasmática es 1 mg/L? Vd = 25 mg/1 mg/L Vd = 25 L CP= Dosis/Vd, por ejemplo con el acetaminofén en que damos 1000 mg y la concentración es de 15 mg/L, tendríamos un Vd de 1000/15 = 66,6 (67L para 70 kg)

Vd = Dosis/Concentración Quinta perla Otro ejemplo ¿Cuál es el Vd de un fármaco si administramos 300 mg y la concentración plasmática es 20 mg/L? Vd = Dosis/Concentración Vd = 300 mg/20 mg/L Vd = 15 L

DEPURACIÓN o ELIMINACIÓN

DEPURACIÓN (D) Es la velocidad con la que un fármaco se elimina del organismo. La depuración produce disminución de la concentración plasmática del fármaco en una unidad de tiempo y se expresa como mL/min.

Sitios de depuración (D) Renal (Drenal): El fármaco se depura sin modificaciones. Hepático (Dhígado): El fármaco se depura de tres formas: Por excreción inalterada en la bilis. Por biotransformación (metabolismo) en uno o más metabolitos. De ambas formas. Otros (Dotro): pulmón y sudor.

Cinética de orden cero La velocidad de eliminación del fármaco libre es independiente de su concentración plasmática y permanece constante por unidad de tiempo . La vida media del fármaco libre es variable. Ej.: etanol, fenitoína, aspirina (dosis tóxicas).

Eliminación de orden cero Tiempo (h) Concentración plasmática El fármaco A es administrado en dosis de 5mg y se elimina 1 mg cada hora: 5 mg   4 mg   3 mg   2 mg   1 mg 1h 1h 1h 1h

Cinética de primer orden La velocidad de eliminación del fármaco libre es directamente proporcional a su concentración plasmática: a menor concentración, menor velocidad de eliminación. La vida media del fármaco libre es constante. La mayoría de los fármacos se eliminan así.

Eliminación de primer orden VE = D x Cp D = VE/Cp VE= velocidad de eliminación. D= depuración. Cp= Concentración plasmática. Por ejemplo con acetaminofén tiene una tasa eliminación del 3% y una concentración plasmática de 15 mg/L, se divide 3/10 da 0,2 y multiplicar x 100 y da 20 L/h/70 kg Si deseamos obtener la tasa de eliminación sería el clearance de 21 L/h/70 kg x la concentración de 15 mg/L y da 315 y se divide para 100 y da 3,15 % 5 mg   2,5 mg   1,25 mg 1h 1h

Eliminación limitada por capacidad La depuración variará según la concentración. La mayor parte de las vías de eliminación se saturarán a dosis altas del fármaco libre y se producirá acumulación. Es decir: Cmax → VEmin Ej.: Fenitoína, etanol, aspirina.

Eliminación dependiente de flujo Fármacos de “alta extracción”: el órgano (hígado) extrae al fármaco por completo, sin importar su concentración plasmática. El flujo sanguíneo del órgano es el principal determinante de la depuración del fármaco. Amitriptilina, INH, lidocaína, morfina, propanolol, nitroglicerina. ¿Por qué se da la nitroglicerina vía sublingual? Porque la nitroglicerina se extrae más del 90% en el hígado al dar por VO y la biodisponibilidad se reduce al 10%.

VIDA MEDIA (t½) Tiempo requerido para que la concentración plasmática (Cp) de un fármaco se reduzca en un 50% y alcance un nuevo estado de equilibrio al cambiar la velocidad de administración o aumente en un 50% y alcance un nuevo estado de equilibrio al iniciar la administración. La t½ dependerá del Vd y depuración (D). Semivida de eliminación, semivida, hemivida Tiempo requerido para eliminarse el 50% de la concentración plasmática alcanzada por una dosis del fármaco.

Acumulación y eliminación de fármaco 90 % Acumulación Eliminación El 90% del estado de equilibrio corresponde a 4 vidas medias.

Sexta perla Luego de 4 t½ de iniciar la administración de un fármaco se alcanza el efecto completo. La concentración mayor al 90% produce el estado de equilibrio final. Si el intervalo de dosificación es menor a 4 t½ se producirá acumulación.

Sexta perla Ejemplo: El fármaco X tiene una t½ de 12 horas. ¿En qué tiempo alcanza el estado de equilibrio? 4 t½ x 12 horas = 48 horas. Ejemplo: El fármaco Y tiene una t½ de 4 horas. ¿En qué tiempo alcanza el estado de equilibrio? 4 t½ x 4 horas = 16 horas.

CURSO TEMPORAL DEL EFECTO FÁRMACOLOGICO Efectos inmediatos. Efectos tardíos. Tiempo que el fármaco requiere para distribuirse desde el plasma al sitio de acción. Efectos acumulativos: Toxicidad renal con aminoglucósidos. Exposición acumulativa de los alquilantes.

Efectos inmediatos

Efectos inmediatos

Concentraciones y efectos en el tiempo de un IECA Efectos inmediatos Concentraciones y efectos en el tiempo de un IECA Efecto: % Inhibición del ECA ECA: enzima de conversión de la angiotensina. Concentración (ng/ml)

Efectos tardíos La vida media del complejo protrombínico es 14 horas.