Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay FARMACOS PARA EL HIV Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay

UN RETROVIRUS ARN ES: EL VILLANO INVITADO…

VIH El nucleocápside es la proteína p24. p24

VIH Y SIDA El SIDA es causado por el virus VIH. El VIH-1 produce la mayoría de las infecciones, el VIH-2 aparece en zonas de India y África. A nivel mundial en 2015 hubo 36,7 millones de personas con SIDA, 2,1 millones de nuevos casos, y 1,1 millones de muertes. En el África subsahariana vive el 10% de la población mundial y 75% de pacientes con SIDA.

Número de personas con infección por el VIH/SIDA en diciembre 2010

TRANSMISIÓN DEL SIDA Sexual: varón-mujer y varón-varón (coito anal). Al compartir agujas contaminadas: uso de drogas. Transfusiones con productos sanguíneos. Transmisión materno-fetal. La forma más común de transmisión es el contagio heterosexual. Antes el contagio homosexual era la forma más común de transmisión.

SIDA entre adultos y adolescentes de los Estados Unidos por categoría de exposición y año de diagnóstico. La proporción de casos de SIDA atribuidos al contacto heterosexual con una persona conocida o con alto riesgo de infección por el VIH (heterosexuales de alto riesgo) aumentó del 3% en 1985 al 31% en 2005. [De los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades CDC).

TRANSMISIÓN Y DIAGNÓSTICO La transmisión por productos sanguíneos es muy rara en EEUU y la materno-fetal es < 3% con tratamiento anti-HIV óptimo a la madre y cesárea. La prueba de HIV por ELISA de 4ta generación más la prueba RT-PCR de carga viral confirman el diagnóstico. La prueba de HIV debe hacerse a las 4-6 semanas, 3 y 6 meses para diagnosticar a los seroconvertidores. La prueba de Elisa de 4ta generación mide los anticuerpos IgG, IgM y el antígeno p24, y se positiviza a los 15 a 20 días de la infección. La prueba de Western Blot negativa con una de carga viral +, confirma infección por HIV

DIAGNÓSTICO DE HIV Algoritmo

Infección de un linfocito T CD4+ por un virión de VIH gp41 Inhibidores de la fusión viral − la integrasa Inhibidores de la integrasa El virus utiliza los correceptores CD4 y el receptor de quimiocinas (Qc) CXCR4 como lugares de unión a la célula para facilitar la entrada a la célula donde se incorpora al ADN del huésped (pasos 1 a 5). Cuando se produce la transcripción (paso 6) se activa el linfocito T; cuando esto ocurre, el factor de transcripción NF-kB inicia la transcripción del ADN de la célula huésped y el del provirus. La acción de la proteasa vírica supone la escisión de los polipéptidos nacientes (pasos 7 y 8) en proteínas estructurales y enzimas (integrasa, transcriptasa inversa, proteasa) para el nuevo virión. Los nuevos viriones se ensamblan y salen de la célula, iniciando otra ronda de infección (pasos 9 y 10).

Ciclo de vida del VIH. La unión de las glicoproteínas víricas a los receptores CD4 y quimiocinas de la célula huésped conduce a la fusión de las membranas de las células víricas y huésped vía gp41 y la entrada del virión en la célula. Después de la pérdida de la cubierta viral, la transcriptasa inversa copia el genoma de ARN del VIH monocatenario en ADN de doble hebra, que se integra en el genoma de la célula huésped. La transcripción de genes por las enzimas de la célula huésped produce ARN mensajero, que se traduce en proteínas que se ensamblan en viriones inmaduros no infecciosos que brotan de la membrana de la célula huésped. La maduración en viriones completamente infecciosos es a través de la escisión proteolítica.

VIH Y SIDA En un sujeto no tratado, se generan 1010 nuevas partículas víricas cada día. El VIH intracelular permanece latente y se activa cuando los linfocitos T proliferan. Los linfocitos T CD8+ destruyen las células CD4+ infectadas y esta población merma. La replicación vírica está sujeta a errores y aparecen 104 a 105 mutaciones diarias.

Mecanismo del linfocito T CD8+ para destruir una célula infectada por un virus. La célula huésped infectada por un virus expresa un complejo de péptido vírico, el cual es reconocido por el linfocito T CD8 que posteriormente libera enzimas líticas hacia la célula infectada y también un ligando Fas que se une a su receptor y produce la apoptosis de la célula infectada.

PATOGENIA Hay una alta tasa de replicación incluso durante la fase asintomática de la enfermedad. Alta tasa de mutaciones para generar múltiples cuasi especies con su propia virulencia, capacidad de replicación y respuesta a las defensas del huésped y terapia antiretroviral. El SIDA se produce por daño del sistema inmune por depleción de linfocitos CD4+.

EL SINDROME CLINICO GLOBAL Primoinfección y síndrome agudo. Período de latencia clínica. El síndrome constitucional. Aparición de enfermedades oportunistas. Muerte.

Evolución de la infección VIH

PRIMOINFECCIÓN Y SÍNDROME AGUDO Tras la primoinfección, 50 a 70% de pacientes presentan un síndrome tipo mononucleosis aguda y un cuadro seudogripal. Hay títulos altos del virus en la sangre y se diseminan a los tejidos hasta sembrarse en el sistema linfático. En pocas semanas disminuye transitoriamente la viremia por acción de los linfocitos CD8+.

Evolución de la infección VIH

PERÍODO DE LATENCIA CLÍNICA A los 3 a 4 meses la carga viral se estabiliza y viene un período de latencia de varios años (10 años en promedio) con replicación silente del virus en los ganglios linfáticos.

Evolución de la infección VIH

EL SINDROME CONSTITUCIONAL La respuesta inmunitaria finalmente fracasa cuando las cuentas de linfocitos CD4+ caen por debajo de 200/L. Se inicia el síndrome constitucional: Linfadenopatía generalizada, sobretodo en región axilar, occipital y cervical. Fiebre de grado bajo, diaforesis nocturna, diarrea y pérdida de peso > 10%.

Evolución de la infección VIH

APARICIÓN DE ENFERMEDADES OPORTUNISTAS Al continuar disminuyendo la cuenta de linfocitos CD4+, el riesgo de infecciones oportunistas aumenta, aparecen complicaciones relacionadas con el SIDA y el cáncer. En estos momentos la cuenta de linfocitos CD4+ y la carga viral de RNA HIV se usan para determinar el curso de la infección.

COMPLICACIONES RELACIONADAS CON SIDA Candidiasis, cocidiodomicosis, criptocococis, criptosporidiosis, CMV, HSV, histoplasmosis, hepatitis B y C. Carcinoma cervical invasivo y del ano causado por el papiloma virus, encefalopatía (demencia), PTI, sarcoma de Kaposi, linfoma, neuropatía periférica, enfermedad pélvica inflamatoria, debilidad severa crónica.

COMPLICACIONES RELACIONADAS CON SIDA Leucoencefalopatía progresiva multifocal. Septicemia por salmonella, neumonía bacteriana recurrente. Tuberculosis y complejo Mycobacterium avium intracellulare. P. jiroveci, toxoplasmosis.

Evolución de la infección VIH En un paciente no tratado la muerte aparece a los 2 años.

Evolución de la infección VIH GALT=gut-associated lymphoid tissue

ROL DEL TRATAMIENTO Disminuir la concentración vírica plasmática al máximo y de forma sostenida, el mayor tiempo posible. Reconstituir o preservar la inmunidad. Mejorar la esperanza y calidad de vida. Reducir la transmisión. Prevenir la transmisión materno-infantil. Cuando se inicia la terapia, se debe mantener la terapia. Algunos expertos ya no consideran la cuenta de CD4 para tratamiento.

TRATAMIENTO DEL VIH/SIDA Monitorizar la carga vírica plasmática y el recuento de linfocitos T CD4+. Comenzar el tratamiento antes de que la inmunodeficiencia se haga evidente. Evitar el desarrollo de resistencia. Se usa Terapia Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA), combinando fármacos.

ANTIRRETROVIRALES Inhibidores de la Transcriptasa Reversa: Inhibidores Nucleosídicos y Nucleotídicos (ITRN). Inhibidores No Nucleosídicos (ITRNN). Inhibidores de la Proteasa (IP). Inhibidores de Fusión viral (IF). Inhibidores de la transferencia de Cadena de Integrasa (ICI). El tratamiento tiene que ser combinado.

TRATAMIENTO DEL VIH/SIDA Utilizar combinaciones 3 fármacos (TARGA): 2 ITRN + 1 ITRNN. 2 ITRN + IP. 2 ITRN + ICI. Cambiar a un nuevo régimen (inhibidores de la fusión viral) si aumenta la concentración vírica plasmática. TARGA: Terapia Antirretroviral de Gran Actividad

INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA REVERSA NUCLEÓSIDOS (ITRN) Los ITRN son fosforilados por las enzimas de las células huésped para formar 5’- trifosfato. El 5’- trifosfato compite con los fosfatos equivalentes de la célula huésped que son sustratos esenciales para la formación de ADN provírico por la transcriptasa reversa vírica. Esta inhibición competitiva causa terminación de la cadena.

Inhibidores de la transcriptasa reversa nucleósidos y nucleótidos (ITRN) FARMACO NOMBRE COMERCIAL Zidovudina (AZT) * Retrovir; AZT + 3TC: Combivir Didanosina (ddI) Videx Lamivudina (3TC) * Epivir; AZT + 3TC: Combivir; ABC + 3TC: Epzicom; ABC + 3TC + AZT: Trizivir Zalcitabina (ddC) Hivid, no se comercializa en muchos países Estavudina (d4T) Zerit Abacavir (ABC) * Ziagen; ABC + 3TC + AZT: Trizivir; ABC + 3TC: Epzicom. Emtricitabina (FTC) * Emtriva Tenofovir (TDF) * Viread: inhibidor nucleótido * Disponibles en el Ecuador

FARMACO EFECTOS ADVERSOS Zidovudina (AZT) * Pancitopenia, astenia, cefalea, insomnio, acidosis láctica, hepatitis medicamentosa, miopatías. Didanosina (ddI) Neuropatía periférica, pancreatitis, nausea, diarrea,  riesgo de IAM, hiperuricemia. Lamivudina (3TC) * Nausea, cefalea, mareo, fatiga. Zalcitabina (ddC) Neuropatía periférica, pancreatitis, cefalea, ulceraciones orales, artralgias, hipersensibilidad Estavudina (d4T) Neuropatía periférica, pancreatitis, aumento de los triglicéridos y glucosa. Abacavir (ABC) * Hipersensibilidad, nausea,  riesgo de IAM. Emtricitabina (FTC) * Cefalea, hiperpigmentación de la piel, diarrea, nausea, astenia, acidosis láctica, hepatitis. Tenofovir (TDF) * Insuficiencia renal, diarrea, vómito, cefalea. * Disponibles en el Ecuador

FARMACO COMENTARIOS Zidovudina (AZT) Evitar fármacos mielosupresores: ganciclovir, ribavirina, estavudina. Didanosina (ddI) Evitar alcohol, fármacos neuropáticos (isoniazida, estavudina, zalcitabina) y ribavirina. Lamivudina (3TC) Aumenta su concentración con cotrimoxazol, no usar zalcitabina. Zalcitabina (ddC) Evitar alcohol, fármacos neuropáticos y 3TC. Estavudina (d4T) Evitar alcohol, fármacos neuropáticos y AZT. Abacavir (ABC) Evitar alcohol. Emtricitabina (FTC) Evitar metronidazol, disulfiram y lamivudina. Tenofovir (TDF) Evitar atazanavir, probenecid y didanosina.

INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA REVERSA NO NUCLEÓSIDOS (ITRNN) Son compuestos de estructura química variada que se unen directamente a la TR cerca del lugar catalítico y la desnaturalizan. No compiten con los nucleósidos trifosfatos. Síndromes de hipersensibilidad pueden ser graves. Los fármacos existentes son nevirapina, delavirdina, etravirina y efavirenz.

Inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos (ITRNN) FARMACO NOMBRE COMERCIAL Nevirapina (NPV) * Viramune, Viramune XL Delavirdina (DLV) Rescriptor Efavirenz (EFV) * Stocrin, Sustiva Etravirina (ETR) * Intelence

FARMACO EFECTOS ADVERSOS Nevirapina (NPV) * Nausea, diarrea, hipersensibilidad, síndrome de Stevens-Johnson, cefalea. Delavirdina (DLV) Nausea, diarrea, hipersensibilidad, síndrome de Stevens-Johnson, aumento de las enzimas hepáticas. Efavirenz (EFV) * Efectos en el SNC, cefalea, nausea, aumento de las enzimas hepáticas, hipersensibilidad, cristaluria. Etravirina (ETR) * Nausea, diarrea, hipersensibilidad, síndrome de Stevens-Johnson, aumento de glucosa, lípidos y enzimas hepáticas.. * Disponibles en el Ecuador

FARMACO COMENTARIOS Nevirapina (NPV) * Graves interacciones medicamentosas por su metabolismo hepático por la CYP3A. Delavirdina (DLV) Efavirenz (EFV) * Etravirina (ETR) * * Disponibles en el Ecuador

INHIBIDORES DE LAS PROTEASAS (IP) Inhiben la escisión de la proteína traducida inerte en proteínas funcionales y estructurales. No se forma el núcleo del virión maduro y este ya no puede infectar a otra célula. Se utilizan junto con los ITRN. Todos inhiben las enzimas hepáticas P450 y por tal motivo tienen gran variedad de interacciones farmacológicas.

Inhibidores de las proteasas (IP) FARMACO NOMBRE COMERCIAL Ritonavir (RTV) * Norvir Indinavir (IDV) Crixivan Amprenavir (APV) Agenerase. Ya no se prescribe en la mayoría de los países. Saquinavir (SQV) * Invirase. Nelfinavir (NFV) * Viracept. Lopinavir/ritonavir (LPV/r) * Kaletra. Atazanavir (ATV) Reyataz. Darunavir (DRV) * Prezista Fosamprenavir (FPV) Lexiva * Disponibles en el Ecuador

INHIBIDORES DE PROTEASAS (IP) Se administran por VO, excreción por las heces. Con IDV la penetración al LCR es del 76%. Todos causan trastornos intestinales. Aumenta la resistencia a la insulina. Causan obesidad central y aspecto cushingoide. Hiperlipidemia: aumento de TGL y LDL. IDV: indinavir

INHIBIDORES DE PROTEASAS (IP) El uso crónico causa una distribución anormal de la grasa y aumento del tamaño de las mamas. Aumento del sangrado espontáneo en pacientes con hemofilia A o B. Parestesias alrededor de la boca, manos y pies. IDV puede causar cristaluria y litiasis. Todos aumentan las concentraciones de varios fármacos por inhibición del CYP3A4. IDV: indinavir

Fármacos contraindicados en uso simultáneo con inhibidores de la proteasa (IP) Clase de Fármaco Ejemplo Antiarrítmicos Quinidina Derivados del cornezuelo de centeno Ergotamina Antimicobacterianos Rifampicina Benzodiazepinas Triazolam, midazolam Corticoides inhalados Fluticasona Complementos fitoterapéuticos Hierba de San Juan Estatinas Lovastatina, simvastatina Opioides Fentanilo

INHIBIDORES DE FUSION (IF) Bloquean la entrada a la célula al unirse al gp41 de la envoltura viral, impidiendo la fusión de las membranas del virus y de la célula. Actualmente existen dos fármacos: Enfuvirtida (T-20) (Fuzeon). Maraviroc (MVC) (Selzentry). No están disponibles en el Ecuador

ENFUVIRTIDA (T-20) Se usa por VSC con otros antirretrovirales en pacientes con replicación persistente de VIH-1. En su metabolismo no usa al citocromo P450. Causa reacciones adversas en el sitio de la inyección e hipersensibilidad al uso crónico. Hay un incremento de la tasa de neumonía bacteriana.

MARAVIROC (MVC) Es un antagonista del receptor CCR5 e impide la unión del virus a su co-receptor. Produce reacciones alérgicas, hepatotoxicidad, fiebre, tos, dolor abdominal, mareo y dolor muscular y esquelético. Es un sustrato del CYP3A con graves interacciones farmacológicas.

Inhibidores de transferencia de Cadena de Integrasa (ICI) El raltegravir (RAL) * (Isentress) inhibe a la enzima viral integrasa, impidiendo que la réplica de ADN penetre en el núcleo del huésped. Es activo contra virus multirresistentes. Los efectos adversos son mínimos y comparables a placebo: nausea y rash. Evitar la rifampicina. Nuevos: dolutegravir (DTG) y elvitegravir (EVG) * Disponible en el Ecuador

HIV y EMBARAZO Mujeres embarazadas o en período de lactancia: Tratamiento de por vida con una combinación de tenofovir + lamivudina o emtricitabina + efavirenz. Neonatos y lactantes: El tratamiento es similar en el parto y lactancia. Se recomienda no dar de lactar. Con leche materna: nevirapina QD por 6 semanas. Leche de fórmula: zidovudina BID por 4 a 6 semanas. El parto debe ser por cesárea.

Régimen inicial recomendado con TARGA 2 fármacos ITRN combinados + un ITRNN o, 2 fármacos ITRN combinados + un fármaco inhibidor de la proteasa (IP) o, 2 fármacos ITRN combinados + un fármaco inhibidor de la integrasa (ICI). TARGA: Terapia antirretroviral de gran actividad.

Régimen inicial con TARGA 1er y 2do FÁRMACOS: ITRN 3er FARMACO: ITRNN o IP Preferido: TDF (tenofovir) 300 mg/d + FTC (emtricitabina) 200 mg/d EFV (efavirenz) 600 mg/d Alternativo: ABC (abacavir) 600 mg/d + 3TC (lamivudina) 150 mg c/12h. o AZT (zidovudina) 300 mg c/12h + 3TC (lamivudina) 150 mg c/12h. ATV (atazanavir) 300 mg/d /r 100 mg/d NVP (nevirapina) 200 mg/d por 2 semanas y luego 200 mg c/12h en mujeres con CD4 < 250 y hombres < 400. TARGA: Terapia antirretroviral de gran actividad. ABC y NVP se usan con precaución si carga viral es > a 100 mil copias.

Prevenir usted puede… curar… nadie ha podido El sida es una enfermedad que… Prevenir usted puede… curar… nadie ha podido