Javier Garjón Parra Sº Gestión Prestación Farmacéutica COMBINACIÓN DE BRONCODILATADORES ¿QUÉ APORTA AL TRATAMIENTO DE LA EPOC? Marzo 2017

No tengo conflictos de interés relacionados con esta presentación Gracias al Comité de Redacción del por sus aportaciones

Los ensayos clínicos con medicamentos usan la clasificación GOLD no la de GesEPOC basada en fenotipos

¿Cómo medimos la eficacia de los medicamentos para la EPOC? Disminución de las exacerbaciones Sintomatología menos acusada (disnea, resistencia al ejercicio) TDI Mejora en la calidad de vida (SGRQ, CAT) Disminución de la mortalidad Variable intermedia FEV1 La correlación del FEV1 con los síntomas y la calidad de vida es débil GOLD 2016

Los medicamentos se aprueban en base a su eficacia en aumentar el FEV1

Anticolinérgico AL (LAMA) Beta2-agonista AL (LABA) GUIA GOLD 2016 Espirometría Primera opción recomendada Exacerbaciones/ año VEF1 <50% C LAMA o LABA + Corticoide inhalado D y/o ≥2 ≥1 con hospitalización VEF1 ≥50% A Anticolinérgico AC s.p. Beta2-agonista AC s.p. B Anticolinérgico AL (LAMA) Beta2-agonista AL (LABA) ≤1 Poco sintomático Más sintomático

C D A B Poco sintomático Más sintomático GUIA GOLD 2017 ≥2 Exacerbaciones/ año ≥2 ≥1 con hospitalización C D ≤1 A B Poco sintomático Más sintomático

Treatment of Stable COPD © 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

Primera opción recomendada GUIA GOLD 2017 Exacerbaciones/ año Primera opción recomendada ≥2 ≥1 con hospitalización C LAMA D + LABA ≤1 A Un broncodilatador B o Poco sintomático Más sintomático

Un anticolinérgico de acción larga (LAMA) en monoterapia es una opción en cualquier estadio de la EPOC

La combinación de broncodilatadores de diferentes clases puede mejorar la eficacia y disminuir el riesgo de efectos secundarios en comparación con el incremento de dosis de uno solo Pero, ¡si todas las combinaciones llevan dosis máximas de LAMA!

Glicopirronio (Breezhaler) 44 mcg Glicopirronio LAMA LAMA+LABA Glicopirronio (Breezhaler) 44 mcg /24 h Glicopirronio +indacaterol (Breezhaler) 43 mcg +85 mcg Umeclidinio (Ellipta) 55 mcg Umeclidinio +vilanterol (Ellipta) +22 mcg Aclidinio (Genuair) 322 mcg /12 h Aclidinio +formoterol (Genuair) 340 mcg +12 mcg Tiotropio (Respimat) 5 mcg Tiotropio +odolaterol (Respimat) +5 mcg /24h

√ Importancia Variable Mínima diferencia de relevancia clínica Volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) Aumento de 100 ml √ Disnea (TDI) Aumento en 1 unidad Calidad de vida (SGRQ) Disminución de 4 puntos Tasa de exacerbaciones Disminución del 20% (NICE) Disminución de 1/año (EMA) Disminución del 15% (Ensayo FLAME)

EPOC de moderada a muy grave (grupos GOLD B, C y D) Ensayos de al menos 12 semanas de duración (normalmente 24-26 semanas) Al menos un año para medir exacerbaciones

Combinación de LAMA + agonistas β2 de larga duración (LABA) frente a Anticolinérgicos de acción larga (LAMA)

Función pulmonar Volumen expiratorio forzado 1 segundo (FEV1) valle Sin relevancia clínica mejor← LAMA →mejor LAMA+LABA ↑ Sin diferencia

Disnea Índice transicional de disnea (TDI) -9 a +9 Sin relevancia clínica ↑ Sin diferencia mejor← LAMA →mejor LAMA+LABA

Calidad de vida relacionada con la salud Cuestionario respiratorio de St. George (SGRQ) 0 a 100 Sin relevancia clínica mejor← LAMA ↑ Sin diferencia →mejor LAMA+LABA

Exacerbaciones de cualquier gravedad Empeoramiento de los síntomas dos días consecutivos Glicopirronio/indacaterol vs glicopirronio 0,2 a 0,9 exacerbaciones menos/paciente-año Glicopirronio/indacaterol vs tiotropio

Exacerbaciones moderadas o graves Requirieron corticoides sistémicos o antibióticos Glicopirronio/indacaterol vs glicopirronio 0,01 a 0,25 exacerbaciones menos/paciente-año Glicopirronio/indacaterol vs tiotropio Sin diferencias significativas Tiotropio/olodaterol vs tiotropio

Exacerbaciones graves Requirieron hospitalización o estancia en Urgencias Glicopirronio/indacaterol vs glicopirronio Sin diferencias significativas Glicopirronio/indacaterol vs tiotropio Tiotropio/olodaterol vs tiotropio mejor← LAMA ↑ Sin diferencia →mejor LAMA+LABA

Aclidinio/formoterol Umeclidinio/vilanterol No tienen ensayos frente a LAMA de duración suficiente para medir exacerbaciones

Eventos adversos graves Incluye exacerbaciones de EPOC con hospitalización Glicopirronio/indacaterol Glicopirronio, Sin diferencias significativas Tiotropio Umeclidinio/vilanterol Umeclidinio Aclidinio/formoterol Aclidinio Tiotropio/olodaterol

Riesgos Los pacientes con enfermedad cardiovascular inestable, arritmias o prolongación del QT fueron excluidos de los ensayos LAMA Precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular LABA Taquicardia Aumento presión arterial Alteraciones ECG Hipopotasemia

GOLD 2016: “Hay muy poca evidencia de que la combinación LAMA+LABA sea más efectiva que el LAMA sólo, para prevenir exacerbaciones” GOLD 2017: Recomienda LAMA+LABA en el grupo D Aunque no ha aparecido nueva evidencia mientras tanto

Combinación de LAMA + agonistas β2 de larga duración (LABA) frente a Combinación de LABA + corticoide inhalado

Función pulmonar Volumen expiratorio forzado 1 segundo (FEV1) valle Sin relevancia clínica mejor← LABA+CI ↑ Sin diferencia →mejor LAMA+LABA

Disnea Índice transicional de disnea (TDI) Sin relevancia clínica mejor← LABA+CI →mejor LAMA+LABA ↑ Sin diferencia

Calidad de vida relacionada con la salud Cuestionario respiratorio de St. George (SGRQ) Sin relevancia clínica ↑ Sin diferencia mejor← LABA+CI →mejor LAMA+LABA

Glicopirronio/indacaterol vs salmeterol/fluticasona Ensayo FLAME Glicopirronio/indacaterol vs salmeterol/fluticasona Pacientes FEV1>60% y disnea grado 2 o más al menos una exacerbación último año Excluidos si antecedentes de asma 19% ≥2 exacerbaciones año

Primera opción recomendada Espirometría Primera opción recomendada Exacerbaciones/ año VEF1 <50% C LAMA o LABA + Corticoide inhalado D y/o ≥2 ≥1 con hospitalización VEF1 ≥50% A Anticolinérgico AC s.p. Beta2-agonista AC s.p. B LABA ≤1 Poco sintomático Más sintomático Ensayo FLAME 75% GOLD D 25% GOLD B ☻☻☻☻

Ensayo FLAME 1680 pacientes Glicopirronio/indacaterol 4942 pacientes Tiotropio 1682 pacientes Salmeterol/fluticasona 1580 pacientes (30%) Excluídos antes de aleatorizar Aleatorización Preinclusión 4 semanas Tratamiento 52 semanas

Exacerbaciones de cualquier gravedad Empeoramiento de los síntomas dos días consecutivos Glicopirronio/indacaterol vs salmeterol/fluticasona 0,25 a 0,74 exacerbaciones menos/paciente-año

Exacerbaciones moderadas o graves Requirieron corticoides sistémicos o antibióticos Glicopirronio/indacaterol vs salmeterol/fluticasona 0,11 a 0,30 exacerbaciones menos/paciente-año

Exacerbaciones graves Requirieron hospitalización o estancia en Urgencias Glicopirronio/indacaterol vs salmeterol/fluticasona Sin diferencias significativas Neumonía

Tratamiento de la EPOC en Navarra año 2016

No hay mejoras de relevancia clínica de las asociaciones LAMA+LABA frente a los LAMA en monoterapia

Sólo indacaterol/glicopirronio aporta estudios con el objetivo de medir prevención de exacerbaciones, con resultados muy modestos La comparación con LABA+corticoide viene lastrada por la exclusión de pacientes en una fase previa con LABA y por la inclusión de pacientes en los que el LABA+corticoide no estaba indicado

Sin excluir que podrían beneficiarse algunos pacientes que no respondan a la monoterapia… los datos no apoyan el uso de LAMA+LABA como terapia de primera elección