FIEBRES HEMORRÁGICAS VÍRICAS Javier Gonzálvez Aracil MIR-3

ÍNDICE INTRODUCCIÓN PRESENTACIÓN CLÍNICA ARENAVIRUS FLAVIVIRUS BUNYAVIRUS FILOVIRUS DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO CONCLUSIONES

INTRODUCCIÓN Causan gran alarma las fiebres hemorrágicas víricas (FHV), debido a la alta tasa de mortalidad que presentan, del amplio potencial de transmisión de algunas y a que no se conoce tratamiento eficaz. Son infecciones agudas en las que no es fácil establecer un diagnóstico diferencial en los estadios tempranos ya que inicialmente se desarrolla con un cuadro inespecífico (fiebre, fatiga, mareos, dolores musculares, pérdida de fuerza y agotamiento). A pesar del término, una típica presentación hemorrágica no es muy frecuente tras la infección. Requieren el laboratorio para un diagnóstico rápido y eficaz, minimizando efectos secundarios y su transmisión. Son causadas principalmente por virus de cuatro familias Filoviridae, Arenaviridae, Bunyaviridae y Flaviviridae, aunque miembros de otras familias pueden estar involucrados.

PRESENTACIÓN CLÍNICA La presentación clínica inicial de las FHV no es específica y es difícil de distinguir de otras enfermedades endémicas, como la malaria o fiebre tifoidea. El curso de la enfermedad se puede dividir en cuatro fases: incubación, prehemorrágica, hemorrágica y convalescencia o exitus. El periodo de incubación asintomático varía entre los distintos virus. En la fase inicial prehemorrágica la enfermedad cursa con síntomas no específicos.

PRESENTACIÓN CLÍNICA Posteriormente muchos síntomas iniciales pueden persistir, de los que destaca una alta fiebre, y pueden aparecer síntomas neurológicos como confusión, encefalitis e irritabilidad. Es típica la aparición de disnea, permeabilidad vascular alterada y edemas. Hígado y riñón se ven frecuentemente afectados. En una fase más tardía, pueden aparecer manifestaciones hemorrágicas diversas: petequias, gingivorragias, epistaxis, hemoptisis, hematuria, hematemesis, melenas o sangrado excesivo en los lugares de punción. Estas hemorragias no suelen ser el motivo de la alta mortalidad. En la última fase la enfermedad progresa hasta causar confusión, demencia, deshidratación severa, CID, coma, shock y FMO que provoca la muerte. El paciente puede entrar en una fase larga de recuperación donde suelen aparecer mialgia, sudoración profusa, amnesia parcial e infecciones secundarias. El virus desaparece rápidamente de la sangre de los supervivientes, pero puede refugiarse en sitios inmunológicamente privilegiados.

PRESENTACIÓN CLÍNICA BSL=biosafety level(1-4)

ARENAVIRIDAE Siete arenavirus pueden provocar FHV en humanos: Los virus Lassa (LASV), Junin (JUNV), Machupo (MACV), Guanarito (GTOV), Sabiá (SABV), Lujo (LUJV) y Chapare (CHAPV). Su genoma está constituido por dos moléculas de ARN monocatenario, denominadas L y S. LASV es responsable de 100.000-300.000 infecciones y unas 5.000 muertes anuales. El principal mecanismo de transmisión es por aerosoles de excreciones o secreciones, mordeduras o el consumo de carne de los roedores, así como por ingestión de alimentos y bebidas contaminadas.

ARENAVIRIDIAE El riesgo puede reducirse evitando el contacto con reservorios, sus excreciones y previniendo la contaminación de comida. También controlando los roedores y utilizando medidas de protección e higiene. su patogénesis se debe al daño directo del virus sobre el sistema sanguíneo, afectando también al SNC. No existe un tratamiento específico sólo de soporte.

FLAVIVIRIDAE Dentro de esta familia se incluyen el vómito negro o fiebre amarilla(VFA) y el dengue(VDEN1,2,3,4) Poseen ARN monocatenario. Se cree que más de 100 millones de casos de fiebre hemorrágica por dengue ocurren en el mundo con una mortalidad del 0,5 a 3,5 %, de los cuales, el 90 % son niños menores de 15 años Se estima que se producen aproximadamente 200.000 casos anuales de fiebre amarilla con 30.000 muertes.

FLAVIVIRIDIAE

FLAVIVIRIDIAE

FLAVIVIRIDIAE

FLAVIVIRIDIAE

FLAVIVIRIDIAE En una fase tardía, el único tratamiento posible es el de soporte (balance hidroelectrolítico, oxigenación, antibióticos para las sobreinfecciones, transfusiones, etc.). Existe una vacuna viva atenuada frente a la fiebre amarilla (cepa 17D) siendo recomendable la vacunación de la población rural mayor de 9 meses en áreas endémicas, así como de los trabajadores que deban entrar en la selva. Además, es una medida de protección para viajeros internacionales. Existen también vacunas frente a Kyasanur y Omsk.

BUNYAVIRIDAE La familia Bunyaviridae incluye cinco géneros Orthobunyavirus, Hantavirus, Nairovirus, Phlebovirus y Tospovirus. Los primeros están subdivididos en 18 serogrupos entre los que hay patógenos humanos. Sólo NRIV ha sido asociado con fiebres hemorrágicas en Kenia y Somalia. Los hantavirus pueden causar dos enfermedades distintas en los humanos: fiebre hemorrágica con síndrome renal (HFRS), causado por los denominados hantavirus del Viejo Mundo, y el síndrome cardiopulmonar por hantavirus (HCPS), causado por los denominados hantavirus del Nuevo Mundo.

BUNYAVIRIDAE Los nairovirus se dividen en 7 serogrupos ,el único que se conoce que cause enfermedad en humanos es el virus de la fiebre hemorrágica Crimea-Congo (CCHFV). De los phlebovirus el mejor conocido es el virus causante de la fiebre del Valle del Rift (RVFV) que puede llegar a progresar a un síndrome hemorrágico. Los bunyavirus son virus ARN envueltos y generalmente esféricos. Poseen tres segmentos lineares de ARN de cadena sencilla y sentido negativo o ambisentido

BUNYAVIRIDAE La distribución geográfica conocida del CCHFV engloba desde China occidental pasando por el sudeste asiático hasta Oriente Medio, Bulgaria y los Balcanes, y la mayor parte de África. El virus RVFV está limitado actualmente a África y Oriente Medio, aunque existen regiones en Europa y Norteamérica que tienen géneros de mosquitos capaces de actuar como vectores de transmisión de RVFV. Se estima que 150000-200000 casos de enfermedad por hantavirus ocurren por año, de los cuales 70- 90% corresponden a casos de HFRS en China.

BUNYAVIRIDAE Los virus de los géneros Orthobunyavirus, Nairovirus y Phlebovirus son arbovirus (del inglés arthropod-borne virus), es decir, están transmitidos por artrópodos hematófagos; en cambio, los hantavirus son robovirus (del inglés rodent-borne), es decir, transmitidos por roedores. Orthobunyavirus están transmitidos por mosquitos, mientras que nairovirus y phlebovirus por garrapatas. Tratamiento principalmente de soporte, aunque en los HCPS hay una falta de respuesta a la fuidoterapia, debido a la naturaleza cerdiogénica del shock que producen. El HFRS posee una vacuna.

FILOVIRUS La familia Filoviridae comprende principalmente los géneros Marburgvirus y Ebolavirus, aunque se ha propuesto recientemente añadir el género Cuevavirus que incluiría el virus Lloviu, descubierto en la cueva española del mismo nombre. El nombre de Marburg procede de la ciudad alemana donde se descubrieron y Ébola, del río que recorre Sudán y Zaire.

FILOVIRUS Se conocen cinco especies de ebolavirus: Sudan ebolavirus (virus Sudan, SUDV), Zaire ebolavirus (virus Ebola, EBOV), Taï Forest ebolavirus (virus Taï Forest, TAFV), Reston ebolavirus (virus Reston, RESTV), Bundibugyo ebolavirus (virus Bundibugyo, BDBV); y una de marburgovirus. Los viriones presentan un aspecto filamentoso al microscopio electrónico, del que deriva el nombre de la familia. EBOV ha causado múltiples brotes con una mortalidad del 55-88%, desde su primera aparición en 1976. SUDV ha causado cuatro epidemias conocidas con una mortalidad alrededor de 50%. BDBV emergió en Uganda en 2007 causando FHV con una mortalidad inferior (alrededor del 30%).

FILOVIRUS Respecto a los marburgovirus, dos grandes brotes ocurridos simultáneamente en Alemania y Serbia en 1967 llevaron al reconocimiento de la enfermedad. Posteriormente, numerosos brotes y casos esporádicos, con una mortalidad de 24-88%, se han declarado en Angola, República Democrática del Congo, Kenya, Sudáfrica (Zimbabwe) y Uganda. Es en este último donde se han dado los últimos brotes, siendo declarado país libre de la enfermedad el 11 de Noviembre de 2014.

FILOVIRUS ÉBOLA: SITUACIÓN ACTUAL. Fuente: http://who.int/csr/disease/ebola/en/ Desde el último brote(2014), ha habido 28637 casos y 11315 muertes hasta el 29 de Noviembre

FILOVIRUS Sierra Leona ha sido declarada libre del virus desde noviembre. El último caso en Guinea data de finales de octubre. Los últimos tres casos en Liberia son de mediados de noviembre.

DIAGNÓSTICO POR PARTE DEL LABORATORIO La clínica y los resultados de laboratorio ayudan a establecer el diagnóstico. Los resultados de hematología que más se observan tras la infección son leucopenia y trombocitopenia, que se acompaña de una caída de la hemoglobina en los casos graves. Además, se observan alteraciones de la coagulación con alargamiento de los tiempo de protrombina y cefalina y aparición de dímeros D, sugerentes de CID. A medida que se va afectando el hígado, aumentan las transaminasas. El análisis de orina puede revelar proteinuria y hematuria y los que desarrollan una insuficiencia renal secundaria a la hipotensión presentan aumento de BUN y creatinina.

DIAGNÓSTICO POR PARTE DEL LABORATORIO La recuperación de virus infecciosos se ha considerado el gold standard, pero presenta ciertas limitaciones, siendo ña principal que las muestras requieren para su manejo un nivel de bioseguridad BSL-3 o BSL-4 lo que no está disponible en la mayoría de sitios endémicos.

DIAGNÓSTICO POR PARTE DEL LABORATORIO Una alternativa puede ser la detección por métodos serológicos (IgM e IgG) pero en los casos fatales es improbable detectar anticuerpos específicos (IgG, IgM) antes de la muerte. A ello se suma la necesidad del uso de instalaciones de bioseguridad adecuados para la manipulación de muestras, lo que la convierte en un ensayo confirmatorio que se realiza sólo en laboratorios de referencia.

DIAGNÓSTICO POR PARTE DEL LABORATORIO El diagnóstico molecular por RT-PCR es la alternativa más fiable. Permite obtener una notable sensibilidad y especificidad, en un breve período de tiempo. Aporta como ventaja adicional podercuantificar la carga vírica lo que permite su uso como parámetro pronóstico, monitorización del tratamiento, y en la evaluación del riesgo de transmisión. En este momento se ha descrito el uso de esta metodología para la detección de todos los géneros causantes de fiebres hemorrágicas.

DIAGNÓSTICO POR PARTE DEL LABORATORIO Otros métodos de diagnóstico posibles incluyen la inmunohistoquímica en tejidos fijados en formalina, la hibridación in situ y la microscopía electrónica que se ha empleado con éxito en la identificación, descripción y estudio de algunos virus. El uso de microarrays puede convertirse en una herramienta diagnóstica en el futuro más cercano. Últimas novedades al respecto sobre el Ébola: http://who.int/csr/resources/publications/ebola/vaccines/en/

CONCLUSIONES El término FHV designa un grupo de enfermedades causadas por varias familias distintas de virus. Si bien muchos pueden cursar con una enfermedad leve, otros pueden causar enfermedades graves o mortales. Debido al incremento de viajes internacionales existe un riesgo aumentado en la incidencia de estas infecciones en zonas no endémicas y España es una puerta de entrada en Europa para personas de África e Iberoamérica. Esta preocupación aumenta ya que se desconocen muchos aspectos sobre el origen, patogenia, tratamiento y manejo de las FHV Esto requiere una especial atención y vigilancia, siendo necesario establecer protocolos de control y cuidado de pacientes con sospecha de FHV.

MUCHAS GRACIAS