Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA GENES RELACIONADOS CON LA INFLAMACIÓN. SU PAPEL EN EL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA Dr. Gilberto Vargas Alarcón Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez

INSTITUTO NACIONAL DE CARDIOLOGÍA IGNACIO CHÁVEZ GENÉTICA Estudios en modelos animales Loci de susceptibilidad para el desarrollo de aterosclerosis y enfermedada arterial coronaria Estudios de asociación del genoma completo Estudios de genes candidato Realizados en poblaciones caucásicas y orientales. No aplicables a la población mexicana

INSTITUTO NACIONAL DE CARDIOLOGÍA IGNACIO CHÁVEZ GENES INDIGENAS 56% GENES AMERINDIOS MESTIZOS MEXICANOS GENES NEGROIDES 4% GENES CAUCASICOS 40% Lisker et al., Am J Physical Anthropol 1986: 71: 203-207 Lisker et al., Am J Physical Anthropol 1988: 76: 331-335 Lisker et al., Hum Biology 1990: 62: 791-801

INSTITUTO NACIONAL DE CARDIOLOGÍA IGNACIO CHÁVEZ Genética de la enfermedad aterosclerosa (GEA) Objetivo : Identificar y analizar las bases genómicas que predisponen a la enfermedad arterial coronaria en la población mexicana

INSTITUTO NACIONAL DE CARDIOLOGÍA IGNACIO CHÁVEZ IL-33 Anti-inflamatoria Genes que codifican para citocinas como IL-1, TNF-α, IL-6, IL-10 IL-35 Anti-inflamatoria IL-27 Pro- y Anti-inflamatoria ENDOTELIO Monocito Moléculas de adhesión Y Y Y LDL IL-17 Pro-inflamatoria Y Y Y Citocinas SUBENDOTELIAL ESPACIO ROS LDLox Macrófago Célula espumosa MÚSCULO LISO Proceso oxidativo Proceso inflamatorio Proceso trombótico

Interleucinas de la familia de la IL-12 Treg Productor Subunidades de la citocina Receptores Efectos Célula presentadora de antígeno Células dendríticas IL-23 IL-12 IL-27 IL-35 p19 p40 p35 p40 p28 EBI3 p35 EBI3 IL-23R IL-12Rβ1 IL-12Rβ2 IL-12Rβ1 IL-27Rα gp130 IL-12Rβ2 gp130 Tr1 iTr35 Th17 Th1 Th2 Treg Pro-inflamatoria Anti-inflamatoria Frontiers in Pharmacology 2014;5:1-11.

Efecto pro-aterogénico N=136 pacientes diagnosticados por angiografía: Angina estable (AE) Angina inestable (AI) Infarto agudo al miocardio (IM) N=29 sujetos control Efecto pro-aterogénico Mediators of Inflammmation 2012

INSTITUTO NACIONAL DE CARDIOLOGÍA IGNACIO CHÁVEZ 208 pacientes diagnosticados por angiografía coronaria: 47 con síndrome de dolor de pecho (control) 43 con angina estable 62 con angina inestable 56 con infarto agudo al miocardio PLoS ONE 2012;7(12): e52490.

INSTITUTO NACIONAL DE CARDIOLOGÍA IGNACIO CHÁVEZ Sitios polimórficos que se analizaron Gen IL-27p28 rs26528 (intrón 1) rs17855750 (exón 2) rs181206 (exón 4) rs40837 (región 3’UTR) EBI3 p28 IL-27 Gen EBI3 rs428253 (intrón 1) rs4740 (exón 5) rs4905 (exón 5) IL-35 EBI3 p35 Gen IL-12A rs2243115 (promotor) rs2243123 (intrón) rs583911 (intrón) rs568408 (3’UTR)

RM = 0.591, Pcod = 0.027 RM = 0.674, Pad = 0.010 FAM FAM EAC Cont EAC Cont RM = 0.718, Pcod = 0.007 RM = 0.768, Pcod = 0.031 FAM FAM EAC Cont EAC Cont Posadas-Sánchez et al., Med Inflam 2017. Oncotarget 2017

EAC Controles Gen SNP EBI3 rs428253 AST, ALT DM HU rs4740 AST Obs rs4905 ALT IL-12A rs568408 SM rs583911 AST GGT, Inflam GAS rs2243123 DM rs2243115 IL-27p28 rs40837 RI, AST rs26528 AST rs181206

INSTITUTO NACIONAL DE CARDIOLOGÍA IGNACIO CHÁVEZ Conclusiones IL-17 IL-33 IL-35 IL-27 IL-17 IL-33 p35 EBI3 p28 EBI3 Pro-inflamatoria Anti-inflamatorias Pro- y anti-inflamatoria Se detectaron haplotipos asociados a mayor riesgo de padecer EAC se detectaron alelos asociados a menor riesgo de padecer EAC se detectaron alelos asociados a menor riesgo de padecer EAC Vargas-Alarcón et al., Plos One 2015 Angeles-Martínez et al., Plos One 2017 Posadas-Sánchez et al., Med inflam 2017 Posadas-Sánchez et al., Oncotarget 2017

INSTITUTO NACIONAL DE CARDIOLOGÍA IGNACIO CHÁVEZ Conclusiones IL-35 IL-27 IL-17 IL-33 p35 EBI3 p28 EAC Cont EAC Cont EAC Cont EACCont GAV Obes SM H-TG Obes AST GGT DM SM Infla GAS SM AST ALT DM AST HU Obes AST RI HU Vargas-Alarcón et al., Plos One 2015 Angeles-Martínez et al., Plos One 2017 Posadas-Sánchez et al., Med inflam 2017 Posadas-Sánchez et al., Oncotarget 2017

Gracias por su atención Agradecimientos Departamento de Endocrinología Dr. Carlos Posadas Romero Dra. Margarita Torres MC. Rosalinda Posadas Sánchez Dr. Guillermo Cardoso Saldaña Dr. Juan Gabriel Juárez Rojas MC. Aida Medina Urrutia N. María del Carmen González Salazar MC. Esteban Jorge Galarza MC. Wendy Angelica Ocampo Arcos MC. Fabiola López Bautista Departamento de Biología Molecular Dr. José Manuel Rodríguez Pérez Dr. José Manuel Fragoso Lona Dra. Nonanzit Pérez Hernández MC. Javier Angeles Martínez Q. Silvestre Ramírez Fuentes Gracias por su atención INMGEN Dra. Teresa Villarreal Molina Departamento de Tomografía Dr. Eric Kimura Hayama