Utilización del Tianeptina en pacientes ancianos Celso Iglesias Hospital Valle del Nalón Universidad de Oviedo. CIBERSAM

Importancia de la depresión

La depresión en el anciano Prev: 2-10% Incidencia anual 7 por mil Infradiagnosticada e infratratada

Depresión en el anciano Depresión de inicio en jóvenes/adultos que permanece + Depresión que debuta en el anciano Factores de riesgo específicos Pérdidas, aislamiento social. Problema médico general comórbido Enfermedad física de inicio reciente Enfermedad física de mayor gravedad Enfermedades múltiples Dolor deficientemente tratado Insomnio Deterioro Funcional y movilidad limitada cognitivo

infradiagnóstico infratratamiento Prejuicios Edad → disminución del ánimo Envejecimiento cerebral Situación psicosocial Atipicidad Depresión atípica Depresión comórbida la disminución del ánimo es una consecuencia natural de la edad la situación psicosocial, con pérdidas de parientes y amigos justifican la disminución del ánimo y pasan por alto síntomas depresivos considerándolos reacciones de pena o duelo normales secundarios a la situación social de la persona Los trastornos depresivos en ocasiones se manifiestan en ancianos de forma atípica y comórbida. infradiagnóstico infratratamiento

La depresión no es una consecuencia de la edad Pena y duelo ≠ Depresión Las personas sanas e independientes que viven en la comunidad tienen menor prevalencia de depresión que controles jóvenes a pesar de los condicionantes vitales (pérdidas…).

Tratamientos inapropiados Depresión Ansiedad Cognición Somatización Comorbidity with anxiety may be a particular problem in the elderly population. The presence of anxiety with depression, especially if somatic complaints are over emphasized or primarily addressed, can lead to a missed diagnosis or inappropriate treatment with anxiolytic, hypnotic, or pain medications [4,44,45]. Errores diagnósticos Tratamientos inapropiados Ansiolíticos Hipnóticos Analgésicos

Consecuencias específicas de la depresión en el anciano Más tendencia a la cronicidad Más asociación con deterioro cognitivo Más impacto de los casos clínicos subumbral (depresión menor) Más prevalente que el Trastorno Depresivo Mayor. Riesgo elevado de “doble depresión”. Asociación con enfermedad cardiovascular igual que el TDM. Carga de enfermedad comparable al TDM en términos de: peores resultados de salud y sociales, deterioro funcional, mayor utilización de recursos y coste. Riesgo suicida.

Consecuencias de la depresión Depresión + Residencia = Disminución de la esperanza de vida 1 año. Enfermedad física Mortalidad Incremento de la carga de enfermedad de enfermedades crónicas: HTA, DM IAM + Depresión = mortalidad cuatro veces mayor. ACV + depresión= 3.4 más probabilidad de fallecer en los 10 años siguiente.

La depresion es un factor de riesgo de suicidio mayor en ancianos Otros factores de riesgo para suicidio: Enfermedad física comórbida. Dolor crónico inadecuadamente tratado. Aislamiento social. Trastorno de personalidad. Intento de suicidio previo. Historia familiar de suicidio. Déficit cognitivo

Objetivo: tratar Beneficio directo Beneficio indirecto Efectos beneficiosos en los resultados de salud en pacientes con enfermedades físicas crónicas tales como dolor crónico, diabetes y osteoartritis. Mortalidad Suicidio El tratamiento adecuado de la depresión en personas mayores de 60 años produjo una disminución del riesgo global de muerte a los 5 años Gallo et al BMJ 2013).

Long term effect of depression care management on mortality in older adults: follow-up of cluster randomized clinical trial in primary care BMJ, 2013 Joseph J Gallo, Knashawn H Morales, [...], and Charles F Reynolds, III

Tratamiento

De la serotonina al glutamato De la sinapsis a la neuroplasticidad Agomelatina R. Khun Iproniazida Fenelzina Nialamida IMAO Isocarboxazida Tranilcipromina Pargilina Imipramina ADT IRNA + ISRS; bloqueo receptores Amitriptilina Nortriptilina Dosulepina Desipramina Trimipramina Clomipramina Doxepina ISRS zimelidina Fluvoxamina Fluoxetina Citalopram Paroxetina Sertralina Escitalopram Moclobemida Bupropion Mirtazapina ISRN Reboxetina Venlafaxina Duloxetina Maprotilina Nomifensina Viloxazina Lofepramina Amoxapina AD 2ªG Mianserina Trazodona 1950 1960 N. Kline Vortioxetina Desvenlafaxina Tianeptina De la serotonina al glutamato De la sinapsis a la neuroplasticidad

La neuroplasticidad permite al cerebro adaptarse no solo a los cambios infringidos por las lesiones cerebrales, también permite la adaptación a todas las experiencias y cambios a los que nos vemos sometidos. Amigdala Hipocampo “Neuroplasticity provides us with a brain that can adapt not only to changes inflicted by damage, but allows adaptation to any and all experiences and changes we may encounter…” x

Teoría neurotrófica de la depresión La alteración de la neuroplasticidad en la depresión está cada vez mas documentada. Además, conocemos algunos de los mecanismos por los que los antidepresivos pueden corregirla. En líneas generales, podemos considerar una serie de factores agresivos –cortisol, aminoácidos excitatorios, inflamación–, que se contraponen a otros protectores –factores neurotróficos– y que, en caso de desequilibrio, pueden inducir la depresión. El papel de los antidepresivos sería restaurar los daños ocasionados por estos factores Modificada de Álamo C, López-Muñoz F. Fármacos antidepresivos. En: Terapéutica farmacológica de los trastornos del sistema nervioso. Programa de Actualización en Farmacología y Farmacoterapia. Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; 2012. pp. 345-382.

This figure depicts the multiple influences on neuroplasticity and cellular resilience in mood disorders. Genetic/neurodevelopmental factors, repeated affective episodes and illness progression might all contribute to the impairments of cellular resilience, volumetric reductions and cell death/atrophy observed in mood disorders. Stress and depression likely contribute to impairments of cellular resilience by a variety of mechanisms, including reductions in the levels of BDNF, facitating glutamatergic transmission via NMDA and non-NMDA receptors, and reducing the cells energy capacity. Neurotrophic factors such as BDNF enhance cell survival by activating two distinct signaling pathways: the PI-3−kinase pathway, and the ERK−MAP-kinase pathway. One of the major mechanisms by which BDNF promotes cell survival is by increasing the expression of the major cytoprotective protein, Bcl-2. Bcl-2 attenuates cell death via a variety of mechanisms, including impairing the release of calcium and cytochrome c, sequestering proforms of death-inducing caspase enzymes, and enhancing mitochondrial calcium uptake. The chronic administration of a variety of antidepressants increases the expression of BDNF, and its receptor TrkB. Lithium and VPA robustly upregulate the cytoprotective protein Bcl-2. Lithium and VPA also inhibit GSK-3, biochemical effects shown to have neuroprotective effects. VPA also activates the ERK-MAP-kinase pathway, effects which may play a major role in neurotrophic effects and neurite outgrowth. BDNF, brain derived neurotrophic receptor; trkB, tyrosine kinase receptor for BDNF; NGF, nerve growth factor; Bcl-2 and Bcl-x − anti-apoptotic members of the Bcl-2 family; BAD and Bax, pro-apoptotic members of the Bcl-2 family; Ras, Raf, MEK, ERK, components of the ERK MAP kinase pathway; CREB, cyclic AMP responsive element binding protein; Rsk-2. Ribosomal S-6 kinase; ROS, reactive oxygen species; GR, glucocorticoid receptor, GSK-3, glucogen synthase kinase.

Efectos de la tensión emocional crónica en el cerebro Córtex prefrontal e Hipocampo Amígdala y Córtex orbitofrontal Modulación de la neurotransmisión glutamatérgica

Efecto de los antidepresivos en la Neuroplasticidad y resiliencia celular

Implicación de la NT glutamatérgica en la depresion Niveles altos de glutamato en el SNC de pacientes deprimidos. (Levine et al., 2000; Mathis et al., 1988) anomalías del receptor NMDA en víctimas de suicidio y en pacientes con depresión mayor (Nowak et al., 1995) (Law y Deakin, 2001). Ads atenúan la liberación de glutamato en las estructuras corticolimbicas (Sanacora et al., 2003; Bonanno et al., 2005) ADT, ISRS o IMAO (largo plazo), Hiporegulan (downregulation) R-NMDA (Machado-Vieira et al., 2009). Ketamina (Antagonista no competitivo R-NMDA) efecto antidepresivo (Li et al., 2011; Alamo et al., 2014)

Hipótesis glutamatérgica de la depresión Niveles altos de glutamato en el SNC de pacientes deprimidos (Levine et al., 2000; Mathis et al., 1988) anomalías del receptor NMDA en víctimas de suicidio y en pacientes con depresión mayor (Nowak et al., 1995) (Law y Deakin, 2001). Ads atenúan la liberación de glutamato en las estructuras corticolimbicas (Sanacora et al., 2003; Bonanno et al., 2005) ADT, ISRS o IMAO (largo plazo), Hiporegulan (downregulation) R-NMDA (Machado-Vieira et al., 2009). Ketamina (Antagonista no competitivo R-NMDA) efecto antidepresivo (Li et al., 2011; Alamo et al., 2014)

EN LÍNEAS GENERALES SE PUEDE CONSIDERAR QUE LOS ANTAGONISTAS R-NMDA Y LOS AGONISTAS R-AMPA TIENE PROPIEDADES ANTIDEPRESIVAS AMPA NMDA AMPA

Tianeptina

ESTRUCTURA QUÍMICA DE LA TIANEPTINA Y OTRAS MOLÉCULAS TRICÍCLICAS EN PSICOFARMACOLOGÍA Ácido 7-[(3-cloro-6-metil-5,5-dioxo-11H-enzo[c] [2,1]benzotiazepin-11-yl)amino]heptanoico Tianeptina imipramina amitriptilina clozapina quetiapina Labrid C, Mocaër E, Kamoun A. Neurochemical and pharmacological properties of tianeptine, a novel antidepressant. Br J Psychiatry Suppl. 1992 Feb;(15):56-60.

Tianeptina No tiene afinidad por receptores de neurotransmisores No inhibe la recaptación de serotonina o noradrenalina en el sistema nervioso central. No altera la concentración ni la afinidad de los receptores α1A, α1B, α2A, α2B, α2C, ß1, ß2, 5-HT1, 5- HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, 5-HT6, 5-HT7, NMDA, AMPA, kainato, benzodiazepínicos o GABA. Aumenta la recaptación de serotonina en cortex e hipocampo. Aumenta la respuesta del sistema adrenérgico alfa1. Incremento ligero de la liberación de dopamina mesolímbica.

Tianeptina y glutamato La actividad antidepresiva experimental de TIANEPTINA está mediada por: hipofunción del R-NMDA Hiperfunción del R-AMPA AMPA NMDA AMPA Fosforilación de subtipos de receptores de glutamato en áreas cerebrales circunscritas que fomentan la neuroplasticidad (McEwen & Olie, 2008)

INFLUENCIA DE FLUOXETINA Y TIANEPTINA SOBRE LA LIBERACIÓN DE GLUTAMATO INDUCIDA POR EL ESTRÉS EN LA AMÍGDALA DE RATA. Amígdala Basolateral Amígdala central FXT FXT TIA TIA TIANEPTINA inhibe la liberación de glutamato inducida por estrés agudo en la amígdala basolateral pero no en la central. Fluoxetina incrementa la liberación de glutamato inducida por el estrés en ambas zonas de la amígdala. Reznikov LR, Grillo CA, Piroli GG, Pasumarthi RK, Reagan LP, Fadel J. Acute stress-mediated increases in extracellular glutamate levels in the rat amygdala: differential effects of antidepressant treatment. Eur J Neurosci 2007; 25: 3109–3114.

Neurobiología Efecto neuroplastico Efecto citoprotector Regulación “al alza” de la neurogénesis Se opone a la disminución de la prolilferación de células precursoras en girus dentado Modula el tono glutamatérgico en la amígdala Previene la hipertrofia dendrítica en el NBLA Efecto citoprotector Contrarresta el efecto deletéreo de citoquinas proinflamatorias en el cortex y sustancia blanca. Previene y revierte el efecto de los glucocorticoides en la remodelación de las neuronas piramidales CA3 del hipocampo

Mu opioid receptors in the brain. Images courtesy of René Hen.

Clinica Tianeptina

Tianeptina y receptores opioides Receptor m Receptor d Activación Proteína Gi (%) AMPc (%) Inhibición producción de AMPc (%) Receptor K TIANEPTINA Es un agonista m poco potente (3 veces menos que codeína) Gassaway MM, Rives ML, Kruegel AC, Javitch JA, Sames D. The atypical antidepressant and neurorestorative agent tianeptine is a μ-opioid receptor agonist. Transl Psychiatry. 2014 Jul 15;4:e411.

Antidepresivo Procognitivo Ansiolítico La teoría monoaminérgica no puede explicar el efecto antidepresivo de Tianeptina. Efecto favorable sobre la memoria espacial, memoria de trabajo…

MADRS HARS MMSE

4,4% de retiradas por EA

EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS, POR BLOQUEO DE RECEPTORES AMINÉRGICOS Visión borrosa, estreñimiento, sequedad de boca, retención urinaria, Taquicardia sinusal, alteración ECG, Trastornos de la memoria, confusión ADT (+++) Trazodona (+++) Sertralina (++) Mirtazapina (+) M Ach Sedación, somnolencia, Aumento apetito de hidrocarbonados y de peso, Mareos, hipotensión Mirtazapina (+++++) ADT (++++) Mianserina (+) Citalopram (+) H1 H Hipotensión ortostática, Taquicardia refleja, Vértigo, mareos, sedación, anorgasmia. ADT (+++) Maprotilina(+++) Paroxetina (++) Mirtazapina (+) a1 NA Priapismo Mirtazapina (++++) Trazodona(++++) Mianserina (+++) Maprotilina(++) Bupropion(++) a2 5HT Aumento de peso ADT (+++) Maprotilina(++) Trazodona(++) Mianserina (+) Agomelatina (+) 5HT2

INHIBICIÓN DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y EFECTOS ADVERSOS COMO CONSECUENCIA DE LA ESTIMULACIÓN DE RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS IRS 5-HT1B Cefaleas, migrañas, mareos 5HT G. Basales: Acatisia, parkinsonismos, distonías Tronco cerebral: Despertares, mioclonias, disminución fase lenta del sueño N. Accumbens: Inh. DA Disminución libido. 5HT 5-HT2A CPF: Insomnio, ansiedad, agitación, pánico M. espinal: D. Sexual (orgasmo, eyaculación) 5HT 5-HT2C Hipotálamo y tronco cerebral: Disminución del apetito Náuseas, vómitos, diarreas 5-HT3

Aspectos prácticos Metabolismo hepático por beta-oxidación y n- desmetilación por lo que carece de interacciones relacionadas con el CYP 450. 12,5 mg tres veces al día, no es necesario titular dosis. En mayores de 70 años 2 veces al día. Contraindicada con IMAOS. El comprimido debe tomarse antes de las comidas Valorar riesgo suicida previamente al tratamiento No suspender el tratamiento de forma brusca

Tratamiento Tratar las condiciones comórbidas, Realizar intervenciones terapéuticas (farmacológicas y no farmacológicas) a medida, Monitorizar efectos adversos y la efectividad de los fármacos con la frecuencia suficiente, asegurando un seguimiento adecuado. Ser pacientes, ya que las intervenciones terapéuticas tienen un efecto más lento en mayores que en jóvenes. No olvidar los hábitos de vida saludable: sueño, alimentación, ejercicio

Resumen Tianeptina en depresión geriátrica Farmacodinámica singular. Eficacia antidepresiva y ansiolítica. Bajo grado de interacciones farmacológicas. Buena tolerancia. Buen perfil en la esfera cognitiva.