Nuevas insulinas Actualización Antonio Vicente Santos Hospital Vega Baja Servicio de Pediatría Febrero 2009

Consideraciones generales La célula β pancreática consigue un balance adecuado del metabolismo hidrocarbonado mediante: Secreción continua de insulina entre comidas y durante la noche (secreción basal) Secreción aguda en respuesta a los alimentos (secreción prandial) La fase de respuesta rápida de la insulina a la ingesta es muy importante para evitar la hiperglucemia postprandial ( glucogenogénesis)

Consideraciones generales Insulina basal ideal: Sin pico de acción Vida media prolongada Poca variabilidad en su absorción Insulina rápida ideal: Inicio de acción muy rápido Pico breve Vida media muy corta

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO Objetivo: proveer un aporte fisiológico de insulina. Estrategia tratamiento actual: basal/bolus: Requerimientos basales  insulina de acción prolongada ó administración continua de insulina rápida mediante bomba de infusión. Requerimientos ingesta  insulina de acción rápida

CLASIFICACIÓN SEGÚN ESTRUCTURA (I) HUMANAS: Misma estructura que la insulina humana. Variaciones en la cinética por cristalización con sulfato de zinc o sulfato de protamina. TIPOS: Acción rápida: I. regular Acción intermedia: NPH e I. zinc cristalizada 70% (Humulina lenta) Acción prolongada: I. zinc cristalizada 90% (Humulina Ultralenta) Mezclas de insulina: mezcla de insulina rápida (regular) e insulina intermedia (NPH) en distintas proporciones.

CLASIFICACIÓN SEGÚN ESTRUCTURA (II) ANÁLOGOS de insulina humana: Variaciones de insulina humana en las que se ha modificado algún aminoácido o la secuencia de ellos. Se absorben con más facilidad (Inicio de acción más rápido) TIPOS: Acción rápida: aspart, lispro y glulisina. Acción intermedia: lispro-protamina (NPL) Acción prolongada: glargina y detemir Mezclas de insulina: mezcla de insulina rápida e intermedia: aspart/aspart-protamina y lispro/lispro-protamina

ANÁLOGOS DE INSULINA

FARMACOCINÉTICA Tipo de insulina Inicio Máximo Duración Regular 30-45 min 1-3 h 5-6 h AAR Lispro 10-15 min 30-90 min 2-3 h AAR Aspártico 15-20 min 40-90 min 3-4 h AAR Glulisina I. y análogo de acción intermedia 1-2 h 3-6 h 8-10 h AAP Glargina 90 min Poco pico 24 h AAP Detemir 90-120 min 12-20 h

INSULINAS DE ACCIÓN RÁPIDA (I) I. Regular: Obtenida tras cristalización de la insulina en medio ácido. Se puede utilizar junto insulinas de acción intermedia ó análogos de acción prolongada. Única que se puede utilizar intravenosa. Inconvenientes: Absorción demasiado lenta (asociación de los monómeros de insulina en dímeros y hexámeros)  riesgo de hiperglucemia postprandial. Inicio de acción tardío (30-45 min), pico importante (máx 1-3 h) y duración prolongada (5-6h) Se debe administrar media hora antes de las comidas. Riesgo de hipoglucemias tardías.

INSULINAS DE ACCIÓN RÁPIDA (II) Análogos de insulina de acción rápida (AAR): I. Lispro: cambio de prolina en posición 28 de la cadena B por lisina y lisina en posición 29 por prolina I. Aspártico: sustitución prolina en posición 28 de la cadena B por ácido aspártico. I. Glulisina: sustitución de la asparragina por lisina en la posición B3 y de la lisina por un ácido glutámico en la posición B29.

INSULINAS DE ACCIÓN RÁPIDA (III) Ventajas de los análogos de acción rápida: Inicio de acción más rápido  administración coincidente con las comidas. Eficacia administrados tras la ingesta (útil en niños caprichosos ó con proceso intercurrente) Menor riesgo de hipoglucemias graves que con I. regular. Preparados comerciales: TIPO NOMBRE COMERCIAL Regular Actrapid, Humulina Aspart Novorapid Lispro Humalog Glulisina Apidra

INSULINAS DE ACCIÓN INTERMEDIA NPH (insulina protamina lenta de Hagedorn): Obtenida tras la adición de protamina a la molécula de insulina. Gran variabilidad inter e intraindividual de absorción y acción (hasta 68%) Pico de acción pronunciado: riesgo de hipoglucemias tardías, especialmente durante la noche. Obliga a horarios de ingesta rigurosos. Inicio de acción 1-2 h; pico 3-6 h ; duración prolongada 8-10h NPL (análogo de acción intermedia lispro-protamina): Obtenida a partir de insulina lispro añadiéndole protamina. Perfil de acción y duración similar a insulina NPH. Componente basal de las mezclas de insulina lispro.

INSULINAS DE ACCIÓN INTERMEDIA (II) Preparados comerciales: TIPO NOMBRE COMERCIAL NPH ó isofánica Humulina NPH Insulatard NPL Humalog NPL

FÓRMULAS PREMEZCLADAS(I) Mezclas de Insulina Lispro: Mezclas de insulina Lispro (25%-50% del total) con NPL (lispro-protamina) Insulina Aspart Bifásica: Insulina bifásica con 30% de insulina aspart soluble y fase cristalina (70%) que corresponde a insulina aspart protamina. Ventajas de las fórmulas premezcladas: Mejora del control glucémico postprandial. Menor riesgo de hipoglucemias Disminuye el número de inyecciones necesarias

FÓRMULAS PREMEZCLADAS (II) Preparados comerciales: TIPO NOMBRE COMERCIAL Insulina Aspart Bifásica (30% aspart; 70% aspart-protamina) Novomix 30 Mezclas de insulina Lispro (25% Lispro, 75% Lispro-protamina) (50% Lispro, 50% Lispro-protamina) Humalog Mix 25 Humalog Mix 50 Mezclas regular-NPH Humulina 10/90; Mixtard 10 Humulina 20/80; Mixtard 20 Humulina 30/70; Mixtard 30 Mixtard 40 Humulina 50/50; Mixtard 50

INSULINA GLARGINA Obtenida mediante recombinación genética: Adición de 2 moléculas de arginina en la región C-terminal de la cadena B. Sustitución de asparagina por glicina en posición A21 de la cadena A. Formación de microprecipitado al pH fisiológico del tejido celular subcutáneo  absorción retrasada  aporte más constante.

INSULINA GLARGINA (II) Inicio 1-2 h. Duración 24 horas Variabilidad 48% Igualmente eficaz administrada antes de desayuno, cena o antes de irse a la cama. Escaso pico pero, en la práctica, existe mayor riesgo de hipoglucemia hacia las 6-8 horas tras su administración No se puede mezclar con análogos ni administrar en el mismo lugar simultáneamente. Preparados comerciales: TIPO NOMBRE COMERCIAL Glargina Lantus

INSULINA DETEMIR (I) Obtenida a partir de la unión a la molécula de insulina un ácido graso (ácido mirístico)  unión albúmina (98%) Soluble a pH neutro  permanece líquida tras su inyección con menor variabilidad en su absorción.

INSULINA DETEMIR (II) Menor potencia hipoglucemiante que NPH pero: Mejores niveles de glucemia en ayunas. Menor variabilidad de las glucemias Menor riesgo de hipoglucemias diurnas y nocturnas. En la práctica, en el niño y el adolescente hay que adminastrarla en 2 dosis (su duración de hasta 20 h solo se alcanza con dosis altas) Preparados comerciales: TIPO NOMBRE COMERCIAL Detemir Levemir

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS

TRATAMIENTO INSULÍNICO Dosis de insulina: Pautas más utilizadas en pediatría: Pautas con insulina intermedia Pautas con análogos de insulina de acción prolongada Fase de remisión parcial < 0.5 UI/kg/día Niño prepúber 0.7 a 1 UI/kg/día Pubertad 1.2 a 1.5 UI/kg/día Post-púber 0.7-0.8 UI/kg/día

PAUTAS CON INSULINA INTERMEDIA(I) Pauta de dos dosis al día: En fases muy iniciales de la diabetes. En niños prepuberales con secreción residual de insulina. 2 dosis de i. intermedia y regular (ó AAR) antes de desayuno y cena Reparto de la dosis diaria: 2/3 mañana, 1/3 cena Pauta de tres dosis al día: Se administra NPH e insulina de acción rápida ó análogo antes de desayuno, comida y cena. Las dosis de intermedia deben estar separadas al menos 6-7 h. 45% en desayuno y el resto repartido en comida y cena.

PAUTAS CON INSULINA INTERMEDIA(II) Pauta de cuatro dosis: Muy utilizada en el adolescente para cubrir el fenómeno del alba y disminuir el riesgo de hipoglucemia nocturna. La pauta es igual que la de 3 dosis pero se desdobla la dosis de la cena en rápida antes de la cena y NPH dos horas después. En niños pequeños: Insulina regular antes de desayuno, comida y cena no separadas más de 5 horas NPH 2 ó 3 horas después de la cena.

PAUTAS CON ANÁLOGOS DE ACCIÓN PROLONGADA Los análogos de acción prolongada son buena opción para el aporte de la insulinemia basal: Mayor duración Menor variabilidad inter e intra-individual Morfología de la curva sin pico máximo de acción significativo. Reducen el riesgo de hipoglucemias, sobre todo nocturnas. En niños los AAP estarán siempre asociados a 3-4 inyecciones de insulina de acción rápida (generalmente análogos)

PAUTA CON INSULINA GLARGINA (I) Se recomienda la administración s.c. de i. glargina una vez al día antes de irse a la cama. Puede ser necesario administrarla dos veces al día En caso de hipoglucemias nocturnas (no debidas a exceso de dosis) pasar su administración a desayuno ó comida. No puede mezclarse con las restantes insulinas por su pH ácido  supone 4-6 dosis de insulina/día. Cuando se pasa de pauta de insulina con NPH a glargina la dosis inicial será el 80% de las unidades aportadas como NPH Ventaja de libertad de horarios dado que los AAR coinciden con las ingestas.

PAUTA CON INSULINA GLARGINA (II)

PAUTA CON INSULINA GLARGINA (III) Dosis de insulina subcutánea: Edad (Años) Glucemia deseada (mg/dl) Insulina total diaria (UI/kg/día) Insulina Basal, % de la dosis total diaria Unidades añadidas por 100 mg/dl por encima del objetivo Unidades añadidas por 15 g en la comida 0-5 100-180 0.6-0.7 25-30% 0.5 5-12 80-140 0.7-1 40-50% 0.75 12-18 1-1.5 1-2

PAUTA CON INSULINA GLARGINA (IV) Ejemplo: Escolar de 6 años de 20 kg de peso. Edad (Años) Glucemia deseada (mg/dl) Insulina total diaria (UI/kg/día) Insulina Basal, % de la dosis total diaria Unidades añadidas por 100 mg/dl por encima del objetivo Unidades añadidas por 15 g en la comida 5-12 80-140 0.7-1 40-50% 0.75 Dosis total: 0.7 UI/kg/día x 20 = 14 unidades/24 h Glargina 7 U Análogo 7 U día: Desayuno 2 U 23:00 Comida 2 U Cena 2 U Si glucemia < 80 disminuir 1 unidad de insulina rápida. Por cada 100 mg/dl por encima del objetivo aumentar 0.75 U I. Basal: 50% I. Rápida total: 50%

PAUTA CON INSULINA GLARGINA (V) Correcciones: Ejemplo: Niño de 7 años en tratamiento con insulina glargina 10 U a las 23:00h e insulina lispro: desayuno 3 U, comida 3 U, cena 2 U. Índice de sensibilidad: 1800 / (10+3+3+2)= 1800/18 = 100 Presenta glucemia capilar de 350 mg/dl: Dosis de insulina correctora: (350-150)/100 = 2 U Índice de sensibilidad Tratamiento con análogos 1800/dosis total de insulina del día Tratamiento con insulina regular 1500/dosis total de insulina del día Dosis de insulina correctora (Glucemia actual-ideal)/índice sensibilidad

PAUTA CON INSULINA GLARGINA (VI) Ajuste de la dosis de insulina: Glargina: ajustar según glucemias capilares antes de las principales comidas I. rápida: según glucemias después de las comidas (almuerzo, merienda y 23:00 h) y el índice insulina/hidrato de carbono (cantidad de insulina necesaria para metabolizar una ración).

PAUTA CON INSULINA GLARGINA (VII) Ejemplo: Niño de 8 años en tratamiento con insulina glargina 15 U a las 23:00 h e insulina lispro: Des. Alm. Com. Mer. Cena 23:00 3:00 I. Des. I. Com. I. Cena 195 123 185 95 245 140 190 4 5 184 130 170 110 205 138 175 98 210 70 120 180 6

PAUTA CON INSULINA GLARGINA (VIII) Ejemplo: Niño de 8 años en tratamiento con insulina glargina 15 U a las 23:00 h e insulina lispro: Des. Alm. Com. Mer. Cena 23:00 3:00 I. Des. I. Com. I. Cena 125 275 158 124 115 138 135 4 5 110 260 140 130 108 98 205 120 78

PAUTAS CON INSULINA DETEMIR Se suele iniciar con 2 dosis de insulina detemir al día. Permite individualizar las necesidades basales diurnas y nocturnas. A veces se precisa la administración de análogo de acción rápida hacia las 6 de la tarde aún sin merendar. No debe mezclarse con insulina rápida