Dislipidemia Dra. Michelle González Rojas Escuela de Medicina Universidad de Costa Rica

Fisiología Lípidos moléculas hidrofóbicas Función: reserva de nutrientes (triglicéridos), precursores de esteroides adrenales, gonadales y como mensajeros intracelulares (PG, PI), formar parte de memb celulares PG prostanglandinas PI fosfatidilinositol

Fisiología Lípidos se transportan en vehículos: LIPOPROTEINAS lipoproteínas con complejos solubles en agua Apolipoproteinas guian para el sitio adecuado del metabolismo

Tipos de lípidos Ácidos grasos En los tejidos están en forma de complejos como TG o libres como Ac grasos libres unidos a albúmina

Tipos de lípidos Ácidos grasos Ac grasos saturados aceite de coco mantequilla queso carne chocolate Ac grasos monoinsaturados aceite de oliva aceite de canola Ac grasos poliinsaturados Omega 6: aceite de soya, maíz, girasol Omega 3: salmon, bacalao, atún

Tipos de lípidos Colesterol Función: membranas celulares precursor de esteroidogénesis precursor de ac. biliares

Tipos de lípidos Triglicéridos 3 molec de ac grasos esterificadas Función: almacenar ac grasos en tej adiposo como fuente de energía digliceridos: 2 molec de AG monogliceridos: 1 mole de AG

Tipos de lípidos Fosfolípidos son ácidos grasos esterificados y un grupo hidroxilo esterificado a fosfato

Biosíntesis de ácidos grasos ACS: Acyl Coa sintetasa CPT carnitil palmitoil transferasa TCA ciclo acido tricarboxilico o ciclo de Krebs Palmitato es un ac graso Practicamente todos los tejidos tienen la capacidad de producir ac grasos

Metabolismo de triglicéridos Fuente dietética son digeridos en estómago e intestino delgado proximal TG Lipasa pancreática Ac Grasos Sales biliares forman un micelio con los acidos grasos y se absorbe por enterocito, se reesterifica y forman lipoproteínas que viajan a través de sistema linfático lipasa pancreática es activada por acidos biliares acidos grasos de cadenas medianas menores de 10C pueden entrar al hígado directamente del sistema portal

Lipólisis en adipocito la mayoría de los TG se acumula a nivel de tejido adiposo convirtiendose en reserva de energía La lipólisis del tej adiposo está regulada por múltiples factores ATGL lipasa de TG del adipocito acoplada a CGI-58 que es una proteína coactivadora Lipasa sensible a hormonas como ACTH, TSH, glucagón Inhibidores de la lipólisis: Niacina Insulina

Síntesis de triglicéridos La mayoría de los TG se sintetiza por la vía del glicerol

Lipoprotein lipasa La mayoría de los lípidos llegan a al tejido periférico (músculo y tejido adiposo) a través de la LPL hidroliza los TG de las lipoproteínas ricas en ellos Los AGL liberados de la hidrólisis de TG pasan a la cel para convertirse en Acyl-CoA Acyl CoA puede convertirse en TG de nuevo o ser sustrato para oxidación LPL lipoproteín lipasa ejercicio estimula LPL tej muscular insulina estimula LPL tej adiposo Ejercicio Insulina

Biosíntesis de colesterol Fuentes de colesterol: alimentos fuente animal Se absorbe en intestino delgado proximal y menor grado en el ileum. Este gradiente de absorción va de acuerdo a la expresión de la proteína transmembrana NPC1L1 interviene en la absorción de colesterol

Biosíntesis de colesterol Se produce: hígado, piel, adrenales, gónadas, cerebro, intestino Síntesis de colesterol

Lipoproteínas

Quilomicrones se originan en el intestino aumenta con alimentos y desaparecen al ayuno Se caracterizan ApoB48 (intestino) Apo B48 se produce en el intestino

VLDL origen hepático Se caracterizan por ApoB100 (hepático) Pasan a ser IDL y estos a LDL

LDL Se caracterizan por tener ApoB100 principal molécula aterogénica

Apolipoproteínas ApoB100 es una molecula por cada lipoproteina por lo que cuantificarlas puede orientar riesgo cardiovascular ApoCII funcion compleja pero es un cofactor para LPL, una mutacion produce una hiperTg similar a def de LPL. Tamb niveles muy altos deplaza ApoE y produce hiperTG ApoCIII esta aumentada en dislipidemia y mutaciones de esta producen un p lipidico poco aterogenico ApoE su principal funcion es que interacciona con los principales mediadores del aclaramiento de lipoproteínas: receptor de LDL y proteina relacionada al receptor de LDL

Receptores en el metabolismo de lípidos Familia del receptor de LDL 10 miembros más importantes: receptor LDL reconoce ApoB100 y ApoE LRP1: reconoce ApoE (remanentes de VLDL y quilomicrones) amerita cofactor ApoCII clathrin complejo de proteínas En el lisosoma ocurre hidrólisis de la lipoproteína y el colesterol del lisosoma de transporta fuera de él a través de NPC1 y NCP2 Niemann-Pick Estos niveles de colesterol en citosol regulan la expresin de receptores de LDL a través de SCAP LRP1: LDL related receptor protein

Metabolismo de lipoproteínas Lipasa hepática encuentra en cel endoteliales del hígado y espacio de Disse, tej esteroidogénico pasa de IDL a LDL pasa de HDL2 a HDL3 niveles altos de lipasa hepática reducen HDL mientras que niveles altos de LPL aumentan HDL

Metabolismo de lipoproteínas CETP colesterol ester transfer protein estudios animales no evidencia que al inhibir CETP se reduzca aterosclerosis IDL VLDL remanentes de quilomicrones HDL ésteres de colesterol triglicéridos

Metabolismo de lipoproteínas LCAT lecithin colesterol acyltransferase se produce en hígado y se transporta en plasma unida a HDL y poco a LDL produce la mayoría de los esteres de colesterol de lipoproteínas rol en aterosclerosis: déficit puede aumentar riesgo al reducir HDL?

Transporte de lípidos exógenos y endógenos

Dislipidemia Aterosclerosis

Dislipidemia

Dislipidemia

Hipertrigliceridemia Hiperquilomicronemia ocurre por un defecto primario del metabolismo de quilomicrones o por aumento de VLDL y saturación de LPL son hipertrigliceridemias más severas Causas: Hipertrigliceridemia familiar Hiperlipemia familiar combinada DM descompensada (↑ lipólisis tej adiposo,↑AGL a hígado, ↑VLDL, TG y se satura LPL) alcohol, dieta rica en azúcares simples Déficit LPL LPL se satura con TG > 500 mg/dl

Hipertrigliceridemia Riesgo de pancreatitis Principalmente con niveles > 1000-2000 mg/dl Fisiopatología: no clara plasma rico Tg produce isquemia pancreática leak normal de peq cantidades de lipasa produce lipólsis

Hipertrigliceridemia macrofagos ricos en trigliceridos en sangre: gl rojos se cubren de capa que hace ver lipemia retinalis coloracion rosada de la sangre puede haber hepatoesplenomegalia por acumula de trigliceridos

Hipertrigliceridemia

Hipertrigliceridemia

Hipertrigliceridemia Déficit LPL ocasiona el 50 % de los casos de hipertrigliceridemia primaria sin embargo en adultos la mayoría de las hipertrigliceridemias son 2aria a DM

Hipertrigliceridemia Hipertrigliceridemia moderada por aumento VLDL Hiperlipemia familiar combinada: aumento de CT y TG Disbetalipoproteinemia: defecto en ApoE: inadecueado aclaramiento de quilomicrones y remanentes de VLDL (pueden tener xantomas palmares y tuberosos)

Hipertrigliceridemia secundaria DM tipo 2 Hipertrigliceridemia y HDL bajo HDL bajo: aumento de intercambio de TG de VLDL por colesterol de HDL por la lipasa hepática y mayor aclaramiento de HDL pequeñas CETP promueve paso de TG a LDL convirtiéndolas en peq y densas hasta un tercio de los diabeticos tienen dislipidemia y es la causa mas frec de hiperTG DM 1 de mal control pueden tamb tener hipertrigliceridemia y el DM 1 bien controlado puede tener aumento de HDL ya que la insulina estimula su produccion

Hipertrigliceridemia secundaria Insuficiencia Renal aumenta TG y reduce HDL Causa: no clara, insulino resistencia y defecto en lipólisis de TG

Hipertrigliceridemia secundaria Fármacos Estrógenos tiazidas β bloqueadores Inhibidores de proteasa glucocorticoides resinas ligadoras de ac biliares antipsicóticos atípicos estrógenos aumentan produccion de VLDL en higado, los estrogenos transdermicos no producen esto

Hipercolesterolemia sin hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia familiar es por mutación del receptor LDL Homocigotos y heterocigotos asociado a EAC prematura Niveles CT en heterocigoto: 300 mg/dl Presentan xantomas tendon aquiles, en nudillos, extensores de mano, xantelasma, arcus corneal Homocigoto tiene CT: 600-1000 mg/dl con LDL de 500-950 mg/dl de mano, nudillos

Hipercolesterolemia sin hipertrigliceridemia Mutacion de ApoB100 indistinguible de Hipercolesterolemia familiar, usualmente LDL más bajos Por aumento de HDL mutación de CETP mutación lipasa endotelial Mutacion de CEPT es frec en japoneses Si es homocigoto tienen valores mayores a 100 reduce el paso de colesterol de HDL a lipoproteinas con apoB

Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia Hiperlipemia combinada Hay aumento de LDL, VLDL, TG causa: sobreproducción ApoB poligénico, frec encontrarlo en Sd metabólico

Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia Disbetalipoproteinemia Familiar (Hiperlipemia tipo III) Mutación ApoE: acumulo de remanentes ricos en colesterol es poco frecuente produce aumento de CT (300-600 mg/dl) y TG moderada- severa Patognomónico: xantomas palmares. Tamb puede haber xantomas tuberosos

Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia Deficiencia de lipasa hepática Síndome Nefrótico Inhibidores de proteasa TARV

Hipocolesterolemia Hipobetalipoproteinemia familiar ApoB y LDL menor a percentilo 5 Mutaciones que aumentan receptor LDL Abetalipoproteinemia ausencia de ApoB. Déficit vitaminas liposolubles, déficit neurológico Hipoalfalipoproteinemia mutaciones ApoA1, LCAT niveles de HDL menor a 10mg/dl

Clasificación dislipidemia

Valores normales Perfil lipídico

Razones para tratar dislipidemia Evidencia contundente en reducción de riesgo cardiovascular al reducir LDL Mayor beneficio cardiovascular si aumenta HDL y reduce TG Prevenir pancreatitis por hipertrigliceridemia

Abordaje inicial al paciente con dislipidemia Historia Clínica Examen físico Determinar factores de riesgo cardiovascular Descartar causas secundarias de dislipidemias glicemia, HbA1c, PFR, PFR, TSH, Proteinuria

Factores Mayores de riesgo cardiovascular ATP III Edad Hombres ≥ 45 años Mujeres ≥ 55 años Tabaquismo AHF de EAC primer grado IAM o muerte súbita en hombre < 55 años o mujer < 65 años Presión arterial PA ≥ 140/90 mmHg o en tratamiento antihipertensivo HDL hombre < 40 mg/dl mujer < 50 mg/dl niveles > 60 mg/dl: PROTECTOR otros factores de riesgo CT elevado, Colesterol no HDL elevado

Factores Menores de riesgo cardiovascular Obesidad Sedentarismo Marcadores de enfermedad aterosclerótica subclínica: PCR ultrasensible elevada, grosor íntima-media carotideo Apo B elevada Poliquistosis ovárica hiperhomocisteinemia Acido úrico elevado PCR normal menor 1 mg/L intermedio 1-3 mg/L y alto mayor a 3 mg/L Ac urico: hombres mas de 7 mg/dl y mujeres mas 5.6 mg/dl Soc insulino rsistencia Huperhomocisteinemia por aumenta fibrosis intima MIT menor a 1 mm

Equivalentes de Enfermedad arterial coronaria Diabetes Mellitus Cualquier manifestación clínica de aterosclerosis Claudicación intermitente Infarto cerebral Aneurisma de Aorta Abdominal Enf Arterial Periférica Insuf Renal Crónica

Al tomar Perfil Lipídico Ayuno de 12 h Se mide Tg, CT y HDL LDL calcula por fórmula Friedewald (TG < 400 mg/dl) CT - HDL - VLDL (TG / 5) Medir LDL directamente Tamizaje a partir 20 años cada 5 años Tamizaje en hombres 45-55 años y mujeres 55-65 años cada 1-2 años Tamizaje mayores 65 años anual

Determinar riesgo cardiovascular

http://hp2010.nhlbihin.net/atpiii/calculator.Asp?

Otros exámenes de laboratorio Colesterol no HDL: Util en pacientes de alto riesgo pacientes con hipertrigliceridemia que no permite cuantificar LDL Valor normal: 30 mg/dl por encima de LDL meta

Otros exámenes de laboratorio Apo B Se recomienda medirlo en pacientes de alto y muy alto riesgo cardiovascular Metas: Alto riesgo: menor a 90 mg/dl Muy alto riesgo: menor 80 mg/dl

Metas de tratamiento

Metas de tratamiento Lograr metas de LDL De no poder evaluar LDL por niveles de TG: Colesterol no HDL: meta es 30 mg/dl por encima de LDL meta Normalizar triglicéridos. Son prioridad si existe riesgo de pancreatitis Aumentar HDL

Metas de tratamiento en pacientes alto riesgo cardiovascular

Tratamiento Cambios en estilo de vida Alimentación

Tratamiento Ejercicio 150 minutos por semana ejercicio moderado 200 Kcal/día, 4-7 Kcal/min No tabaquismo, no consumo excesivo de licor

Tratamiento

Tratamiento Estatinas

Tratamiento Estatinas Dosis Ventajas / desventajas lovastatina 20-80mg ↑ absorción con alimentos, cruza BHE pravastatina 10-40mg menor unión prot fluvastatina simvastatina 5-80mg cruza BHE atorvastatina 10-80mg menor aclar renal rosuvastatina 5-40mg más potente, menor metab hepático pravastatina al tener menor union a proteinas desplaza menos a la warfarina por lo que interacciona menos VIH: rosuvastatina o pravastatina por que se metaboliza en higado por sulfalacion y no en CYP

Tratamiento Estatinas

Tratamiento Estatinas Efectos adversos Molestias gastrointestinales: dolor, naúseas, diarrea Miopatía dolor, miositis (CPK > 1000), rabdomiolisis + IRA Se incrementa al asociarlo a gemfibrozilo, jugo de grapefriut, fármacos inh CYP 3A4 (macrólidos, verapamilo, imidazólicos,inh proteasa, amiodarona) Hepatitis: están contraindicadas si aumentan 3x transaminasas

Tratamiento Fibratos Mec accion: activa el factor de transcripción PPAR-α. Esto promueve la oxidación de ácidos grasos y estimula la actividad LPL, lo que reduce los TG, y aumenta la síntesis de apoproteínas de las HDL,

Tratamiento Fibratos Farmaco Dosis Gemfibrozilo 600-1200 mg/d Fenofibrato 250 mg/d Ciprofibrato 100 mg/d Fenofibrato: Controlip® Ciprofibrato Hiperlipen®

Tratamiento Secuestradores ácidos biliares y ácido nicotínico secuestradores de ac biliares se unen a acidos y sales biliares y los cargan negativamente interfiriendo en circulacion enterohepatica. Al reducir colesterol hepatico aumenta receptores de LDL y aumenta síntesis de colesterol limitando su efecto y tamb aumentando TG

Tratamiento Secuestradores ácidos biliares y ácido nicotínico 1 sobre colestiramina 4 gramos secuestradores de ac biliares interieren en absorcion de farmacos por lo que se deben dar 1-2 h antes de los farmacos o dar los SAB 4-6 h despues de los farmacos. El que menos interacciona es colesevelam Niaspan es de accion prolongada empezar con 500mg/d por 1 mes y luego aumentar

Tratamiento Ezetimibe interacciona con transportador NPC1L1 reduce absorcion de colesterol a nivel intestinal reduce colesterol hepático y aumenta receptores de LDL Reduce LDL 14-25% en terapia combinada con estatina puede reducir LDL en un 20 % más rosuvastatina mas ezetimibe puede reducir LDL hasta un 69% Vytorin: ezetimibe mas simvastatina

Tratamiento Omega 3 reduce triglicéridos hasta 50% Dosis 3-4 g / día mecanismo de acción no claro

Preguntas