Intoxicación por Organofosforados y Carbamatos Dr. Vives

Grado de Toxicidad de los Plaguicidas Expresado en las Etiquetas según Categorías, Colores e Indicación de Peligro Grado Color Símbolo Indicación I Rojo Calavera con Huesos Cruzados Extremadamente Tóxico II Amarillo Altamente Tóxico III Azul Moderadamente Tóxico IV Verde Ligeramente Tóxico

Intoxicación con inhibidores de colinesteras Organofosforados Carbamatos

Inhibidores de la Acetilcolinesterasa (Colinérgicos Indirectos) Alcoholes portadores de un grupo amonio cuaternario: Edrofonio Ésteres del ácido carbámico: Carbamatos. Neostigmina. Carbaryl Derivados orgánicos del ácido fosfórico: Insecticidas organofosforados. Gases nerviosos: Sarín. Tabun. Somán. VX

Organofosforados Conformación físico química Ésteres del ácido fosfórico. Uso como Insecticidas, Nematicidas, y Fungicidas. Incluso como arma química Más de 200 compuestos (en sólido, líquido o aerosol) Son liposolubles Poco volátiles Se degradan en el ambiente por hidrólisis, en condiciones alcalinas.

Carbamatos Conformación Química Ésteres: Ácido Metil Carbámico. Ácido Dimetil Carbámico. Uso como Insecticidas, Nematicidas, y Fungicidas. Más de 25 compuestos.

Otro ejemplo de organofosforados Tiones: Un átomo de azufre en vez del oxígeno. Más resistentes a la hidrólisis en el medio ambiente. Inhibidores pobres de las colinesterasas. Penetran las membranas biológicas más eficientemente que los oxones. Se transforman a oxones por acción de la luz, oxígeno, o enzimas microsomales hepáticas. Ejemplo: Paration Malation Fenthion Difenthion Oxon: Oxígeno unido por doble enlace al fósforo. Sensible a la hidrólisis. Muy activo inhibiendo las colinesterasas. Ejemplo: Paraxón. Otro ejemplo de organofosforados es el agente XV.

Toxicidad Relativa de los Organofosforados Altamente Tóxicos DL50 (mg/Kg) P.F.T.E. 1.5 Forato (Thimet®) 2 Terbufos (Counter®) EPN 26 Fenamifos (Nemycar®) 9.6 Fensulfation (Dasamit®) 2-10 Fosfalon (Cylan®) 8.9 Mefosfolan (Cytrolane) Metil-Paration (Folidol) 9-25 Paration (Parathion) 6 Metil Anzifos (Gusathion) 5-20 Metamidofos (Tamáron) 18-21 Monocrotofos (Azodrin)

Toxicidad Relativa de los Organofosforados Moderadamente Tóxicos DL50 (mg/Kg) Leptofos 40 Diclorvos (D.D.V.P.) 56-80 Clorpirifos (Lorsban) 97-270 Diazinon (Rusdin) 300-400 Edifenfos (Hinosan) 212 Fention (Leraycid) 255-298 Fentoato (Cidyal) 439 Formation (Anthion) 500 IBP (Kitazin) 490 Malathion (Malathion-Crisofos) 1000 Naled (Dibrom) 430

Organofosforados Poseen baja presión de vapor, con excepción de algunos por ejemplo el diclorvos. Esto los hace poco volátiles. La principal forma de degradación en el ambiente es la hidrólisis, especialmente bajo condiciones alcalinas, lo que tiene importancia en el proceso de destrucción del plaguicida.

Toxicinética Absorción. Cutánea o transdérmica. Inhalación o inhalada. Contacto o exposición laboral. Inhalación o inhalada. Durante la formulación, mezcla o aplicación. Oral. Ingesta voluntaria. Ingesta accidental. Alimentos excesivamente expuestos al tóxico.

Toxicinética Biotransformación Eliminación Hepática microsomal. Vida media corta (48h). Es decir, la duración promedio de la intoxicación es de 48 horas (días o semanas) Eliminación Renal. Se suele transformar en metabolitos La eliminación es máxima en los 2 primeros días.

Colinesterasas Una disminución de un 20-30% indica intoxicación. Colinesterasas verdaderas (eritrocítica o específica), se encuentran en Membranas de las neuronas. Sinapsis ganglionares y neuromusculares. Eritrocitos Análisis de elección en los sistemas de vigilancia por exposición crónica. Tarda de uno a tres meses para recuperarse. Pseudo-colinesterasas (inespecífica o plasmáticas) Plasma. Hígado. En bajas cantidades en SNC o SNP. Se recupera en días a pocas semanas.

Entonces: AChE eritrocitaria. BuChE. Reflejo de la actividad en SNC/músculo BuChE. Proteina de fase aguda Fácil determinación Guia de niveles de actividad AChE

El neurotransmisor más importante en el SNP es la Acetilcolina, acá son importantes dos enzimas: Acetilcolintransferasa o colinoacetiltransferas: participa en la síntesis de la acetilcolina. Acetilcolinesterasa (AchE): degradación de la acetilcolina.

Patofisiología Inhibición de hidrolasas de esteres carboxilicos AChE BuChE Aliesterasas Paraoxonasas

Enzimas AChNT AChE Hidrolisis de la Ach en ácido acético y colina Preganglionar Simpático y Parasimpático Postganglionar Parasimpático Union neuromuscular SNC Muscarínico  Proteína G Nicotínicos  Canales ionicos AChE Hidrolisis de la Ach en ácido acético y colina

Mecanismo de acción de la AChE Mecanismo de accion de AChE Cambio conformacional AChE + ACh Inhibicion competitiva Reversible: carbamilo Irreversible: fosforo Envejecimiento Union serina fosfato Pérdida del grupo acilo

La acetilcolina en el espacio sináptico tiene dos posibilidades, primero unirse al receptor colinérgico, y segundo, se puede hidrolizar por la acetilcolinesterasa y se sale en forma de acetato (ácido acético) y colina, la colina regresa a la célula presináptica y se sintetiza de nuevo acetilcolina.

Efectos Muscarínicos Ojos Membranas Mucosas Pulmón – Bronquios Dificultad de Acomodación Epífora Hiperemia Conjuntival Miosis Visión Borrosa Membranas Mucosas Hiperemia Rinorrea Pulmón – Bronquios Broncorrea Cianosis Disnea Dolor Torácico Espiración Dificultada por Broncoconstricción y Broncorrea Tos

Efectos Muscarínicos Tracto Digestivo Corazón - Vasos Vejiga Piel Anorexia Cólico Incontinencia Fecal Diarrea Náuseas y Vómitos Sialorrea Tenesmo Corazón - Vasos Bloqueo Cardiaco Bradicardia Vejiga Disuria Micción Involuntaria Piel Diaforesis Glándulas Exocrinas Hipersecreción Sudoración

Efectos Nicotínicos Sinapsis Ganglionares Músculo Esquelético Cefalea Hipertensión Pasajera Mareos Palidez Músculo Esquelético Calambres Debilidad Generalizada (incluyendo músculos respiratorios) Fasciculaciones Mialgias Parálisis Fláccida

Efectos del SNC SNC Ansiedad Ataxia Babinsky Positivo Cefalea Coma Confusión Convulsiones Depresión Depresión de Centros Respiratorio y Circulatorio Perturbación Mental Somnolencia

Manifestaciones Clínicas de Intoxicación por Organofosforados y Carbamatos Intoxicación Aguda o Primera Fase (organofosforados y carbamatos) Inicio: Es Rápido pero depende de: Vía de absorción. La cantidad de tóxico. El tipo de producto.

Intoxicación aguda o primera fase (organofosforados y carbamatos). Leve se presenta con: Debilidad. Cefalea. Mareo. Visión borrosa. Sialorrea. Epífora. Náuseas. Vómito. Pérdida del apetito. Dolor abdominal. Intranquilidad. Miosis. Espasmo bronquial moderado.

Intoxicación aguda o primera fase (organofosforados y carbamatos). Moderado: Debilidad generalizada instalada súbitamente. Cefalea. Miosis. Nistagmus. Trastornos de la visión. Sialorrea. Sudoración abdominal. Contractura de músculos faciales. Temblor de manos, cabeza y otras partes del cuerpo. Excitación. Trastornos de la marcha. Sensación de dificultad respiratoria. Cianosis de las mucosas. Estertores crepitantes.

Intoxicación aguda o primera fase (organofosforados y carbamatos). Severo. Temblor súbito. Convulsiones generalizadas. Trastornos psíquicos. Cianosis intensa de las mucosas. Hipersecreción bronquial. Incontinencia de esfínteres. Midriasis (si el paciente está hipóxico). Coma. Muerte por fallo cardíaco o respiratorio. Pronóstico: la recuperación depende del grado de intoxicación, así como del manejo y tratamiento del paciente.

Manifestaciones Clínicas de Intoxicación por Organofosforados Neurotoxicidad Intermedia ó Segunda Fase (Organofosforados) Inicio: 24 a 96 horas después de la crisis colinérgica. Se presenta con: Debilidad y parálisis de nervios craneales. Debilidad de músculos proximales de extremidades y flexores del cuello. Debilidad de músculos respiratorios. Pronóstico: recuperación en 5 a 20 días y generalmente no quedan secuelas.

Manifestaciones Clínicas de Intoxicación por Organofosforados Neurotoxicidad Tardía o Tercera Fase (Organofosforados) Inicio: 1 a 3 semanas después de la exposición. Se presentan con: Calambres. Sensación de quemadura y dolor sordo o punzante simétrico en pantorrillas y menos frecuente en tobillos y pies. Hormigueo en pies y piernas. Luego, atrofia y debilidad de músculos perineos, con caída del pie, seguido de debilidad y atrofia de las piernas. Posteriormente, cambios de sensibilidad; disminución de sensibilidad al tacto, al dolor y a la temperatura en extremidades inferiores y en menor grado, en extremidades superiores.

Manifestaciones Clínicas de Intoxicación por Organofosforados y Carbamatos Neurotoxicidad Tardía o Tercera Fase (Organofosforados) Signo de Romberg. Pérdida de reflejos aquileano y de contractura de tobillo. Finalmente, parálisis que afecta miembros inferiores, pero también puede alcanzar los superiores. Pronóstico: La recuperación se da entre 6 a 18 meses, a partir del inicio del déficit neurológico; en casos severos puede persistir algún tipo de parálisis.

Diagnóstico de la Intoxicación por Organofosforados Datos no específicos: Hiperglicemia y glucosuria (posiblemente debido a la estimulación de la médula adrenal). Hipokalemia (ocasionalmente) Leucocitosis. Hiperamilasemia (estimulación del sistema parasimpáticomimético con hipersecreción resultante).

Diagnóstico de la Intoxicación por Organofosforados Más Específicos: Falta de respuesta a 1-2 mg de atropina. Lo más específico: Niveles de colinesterasas Eritrocitaria: “colinesterasa verdadera”. Se regenera aproximadamente 1% por día. Colinesterasa sérica.

Entonces el diagnóstico se basa en: En la clinica. Laboratorio. Actividad AChE depremida de un 20-50% normal. Recuperación de los niveles de AChE post-tratamiento. Recuperacion es lenta (semanas)

Conceptos Fundamentales Hay que asumir que todos los expuestos presentan contaminación dermatológica. La morbilidad se deriva del compromiso de las vías aéreas, secundario al aumento de secreciones. Puede presentarse taquicardia o bradicardia, hipotensión o hipertensión, miosis o midriasis.

Conceptos Fundamentales El objetivo clínico de la administración de atropina, es acabar con las secreciones respiratorias. La pralidoxina debe administrarse a todos los pacientes intoxicados con organofosforados que requieran atropina, sea cual sea el tiempo desde la exposición.

Tratamiento Estabilización: Vía aérea. Respiración. Restaurar la oxigenación. Circulación. Establecer una vía endovenosa. Decontaminación Piel: utilice agua y jabón Estómago: lavado gástrico – Carbón activado Tratamiento de Soporte o manejo de soporte. ABC. Convulsiones: benzodiazepinas y otras medidas convencionales. Arritmias ventriculares: tratamiento convencional

Descontaminación. Ropas Duchas Hipoclorito Protección Guantes de neoprene o nitrilo Considerar Lavado Gástrico Carbon activado

Tratamiento Tratamiento específico: Atropina. Oximas: antídoto. Antagoniza los efectos muscarínicos. Tratamiento agresivo es necesario: ésta es la causa más frecuente de falla en el tratamiento. Objetivo es eliminar las secreciones bronquiales en 24 horas. Oximas: antídoto. Pralidoxima: es un regenerador de la acetilcolinesterasa. Este antagoniza los efectos de estimulación nicotínico colinérgica. Mecanismo de acción: existen varias teorías. La más aceptada es la destrucción de la uniones fosforadas dentro de las zonas activas, es decir, rompe la unión fosfora-acilo. Objetivo: resolución de la debilidad muscular y de las fasciculaciones, que suelen darse por la toxicidad del SNC. Obidoxima Controversias: uso de atropina sola

Tratamiento Atropina 2 mg IV o IM inicial (0.05mg/Kg niños) Repetir dosis c\ 2-5 min hasta disminuir las secreciones bronquiales Infusión continua puede ser requerida Pralidoxima 1-2gr (25-50mg/Kg niños) IV inicial en infusión en 15 a 30 minutos Repetir cada 4 a 8 horas por 48 horas (es decir, actúa por 48 horas). Opcional: infusión de 200 a 500mg \hr (5 a 20 mg\kg\hs en niños)

En crisis convulsivas. Crisis convulsivas. Atropina local. Diacepam Fenobarbital Diacepam+fenobarbital Atropina local. ojos

Tratamiento Efectos Neurológicos Tardíos: Síndrome intermedio. Polineuropatía motora distal.

Organofosforados y carbamatos Secuelas. Sindrome intermedio 24-96 h Se presenta con: Debilidad proximal. Hiporeflexia. Fallo respiratorio Toxicidad tardia o PNP por Organofosforados 1-3 semanas PNP sensitivo motora ascendente

Organofosforados y carbamatos Disposicion Asintomàticos Observar 6-12 h Decontaminar Sintomàticos Observar 24 h Si recibe atropina dar antidoto