DEFECTOS DEL TUBO NEURAL Aspectos metabólicos y genéticos Dr. Eduardo Reyna Villasmil Hospital Central “Dr. Urquinaona” VENEZUELA

Defectos del tubo neural Las bases genéticas de los defectos del tubo neural se han inferido a partir de: Mayor número de fetos femeninos afectados. Riesgo mayor de recurrencia en linajes maternos. Mayor proporción de consanguinidad entre los padres de hijos. Riesgo de recurrencia 3 a 4 veces mayor para una pareja con un hijo previamente afectado. Larmarcova G et al. Mutat Res 2008;58:215-33. Thomas P et al. Vitam Horm 2008;79:375-92.

Defectos del tubo neural El metabolismo del ácido fólico y la homocisteína es esencial para entender el desarrollo del defecto porque los polimorfismos genéticos de las enzimas involucradas en esta vía metabólica interactúan de manera diferencial con el ambiente. Olsen SK et al. J Biol Chem 2003;278:34226-36.

Defectos del tubo neural 5,10-Metil-tetrahidrofolato reductasa Convierte a la 5,10–Metil-tetrahidrofolato En 5-Metil-tetrahidrofolato Homocisteína a Metionina.

Defectos del tubo neural Los polimorfismos en la 5,10-Metil-tetrahidrofolato reductasa han sido relacionados con un incremento en el riesgo de padecer: Defectos del tubo neural Enfermedades cardiovasculares. Cáncer de colon. van der Put NM et al. Lancet 1995;346:1070-1.

Genetica Se estima que alrededor de 60.000 polimorfismos relacionados con genes del metabolismo tienen consecuencias funcionales en la proteína codificada. El 677C T y el 1298AC tienen un efecto dosis-dependiente sobre la cinética enzimática. Iang XB et al. Dev Biol 2002;241:106-16.

Genetica La homocigocidad para el SNP 677C T se asocia con una disminución de 70% de la actividad enzimática de la MTHFR. La heterocigocidad (genotipo CT) se asocia con un disminución del 30% de actividad. Iang XB et al. Dev Biol 2002;241:106-16.

Genetica El riesgo de desarrollar defectos del tubo neural de un portador de polimorfismo de un sólo nucleótido funcional varía en razón al poseedor del polimorfismo. Los niños con mielomeningocele, así como sus padres, son portadores del genotipo TT de forma más frecuente que la población general. Vollset SE et al. Georgetown. Landes Boscience 2005. p. 125-43.

Genetica Si el padre es el portador del genotipo TT el riesgo relativo es de 2,2 para desarrollar espina bífida en la descendencia. Si la madre es la portadora, el riesgo relativo para su descendencia es 3,7 y si un individuo es portador de TT (embrión en desarrollo) el riesgo de desarrollar espina bífida es 2,9. Vollset SE et al. Georgetown. Landes Boscience 2005. p. 125-43.

Genetica El riesgo de desarrollar defectos del tubo neural de varía en razón al poseedor del polimorfismo. Vollset SE et al. Georgetown. Landes Boscience 2005. p. 125-43.

Defectos del tubo neural Otros factores de riesgo Consumo de cigarrillo y alcohol, Obesidad materna, Diabetes, Exposición embrionaria a medicamentos (antiepilépticos y metotrexato), Anticuerpos contra los receptores de folato. Gu L et al. J Nutr Biochem 2002;13:355-63.

Defectos del tubo neural Los mecanismos celulares que integran el metabolismo del ácido fólico son un determinante específico del desarrollo embrionario. Rothenberg SP et al. N Engl J Med 2004;350:134-42. En la patogenia de los desordenes del tubo neural (vía metabólica del ácido fólico / homocisteína) la neurulación está afectada por acción directa de la carencia del ácido fólico o de anomalias del metabolismo.

Balance ambiente, ácido fólico y genes del desarrollo.

Defectos del tubo neural Modelos animales no han encontrado defectos en el metabolismo del ácido fólico, indicando que los defectos de la neurulación son los precursores de la manifestación clínica de los defectos del tubo neural. La causa más temprana del disrafismo son los eventos del desarrollo susceptibles a ser corregidos por la suplencia ácido fólico tales como supervivencia de las células neuroepiteliales por la reparación del ADN. Wen S, et al. Am J Med Genet A 2009;149A:155-60.

Aumento del volumen celular vs. mitosis y proliferación celular.

Claves del metabolismo La ausencia de ácido fólico produce: Reducción del uracilo y timina, aumentando la producción de uracilo. Sin timina no se puede sintetizar el ADN. Aumenta la concentración de ARN celular. Aumentando el volumen celular sin dividirse para completar el ciclo de mitosis. Patterson D et al. Mol Genet Metab 2008;93:95-103.

Defectos del tubo neural La síntesis y reparación del ADN son dependientes de la concentración del ácido fólico. La disminución de la disponibilidad del ácido fólico intracelular, produce déficit en la reparación y síntesis del ADN que disminuye el índice mitótico en los momentos críticos de la gastrulación y la neurulación.

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