Metabolismo de Fósforo – Calcio Paratohormona, Vitamina D, Calcitonina Berne-Levy cuarta edición capítulo 44 Berne-Levy sexta edición capítulo 39 Paratohormona, Vitamina D, Calcitonina

Metabolismo del calcio

Concentración CALCIO TOTAL en plasma (8,5 - 10,5 mg/dl) es el valor mas usado en la clinica para evaluar los niveles séricos de calcio Calcio: es el tercer catión más abundante en el LEC Imprescindible para el funcionamiento de sistemas enzimáticos, coagulación sanguínea y la acción hormonal 99% en el esqueleto y dientes 1% en los músculos y el líquido extracelular

PO4= 40% UNIDO A PROTEINAS. 48% IONIZADO, LIBRE. No Filtrado por riñón Ca+ Ca+ Ca Ca+ Ca+ 48% IONIZADO, LIBRE. Filtrado por riñón (4,8 mg/dl) Biológicamente activa Albúmina 90% - Globulina 10% 12% UNIDO A ANIONES COMO FOSFATO, CITRATO. Filtrado por riñón Ca PO4= Ca

Funciones Biológicas del Calcio Celulares Crecimiento división celular Estabilización de membranas Excitabilidad y permeabilidad de las membrana plasmática Transporte de iones a través de la membrana plasmática Regulación enzimática Excitabilidad nerviosa Secreción de hormonas Secreción exocrina Neurotransmisores Contracción muscular Extracelulares Mineralización Cofactor de factores de coagulación VII, IX y X Reconocimiento y adhesión entre células Ca+ Ca+ Ca+ Ca+

Table 23-4

Participación del calcio en diferentes estructuras celulares Canal de Ca permeabilizado por receptor Canal de Ca permeabilizado por voltaje ATPasa de Ca en membrana plasmática Salida de Ca por intercambiador Na+/Ca++ Bombeo de Ca al RS por ATPasa de Ca++ Paso de Ca a la mitocondria intercambiador Na+/Ca++

Homeostasis del Calcio intracelular Proteínas intracelulares ligadoras de Calcio La llegada de calcio al citosol es una señal para un conjunto de proteínas intracelulares LIGADORAS DEL CALCIO Son una familia de proteínas que se combinan en forma reversible y específica con el calcio Por esta vía modulan la acción de otras proteínas y enzimas CALMODULINA CM + 2Ca++ se combina con proteína efectora (Fosfodiasterasa del AMPc (inactiva) + 2Ca++ Forma activa de la proteína efectora Ocasiona el efecto fisiológico correspondiente

Homeostasis del Calcio intracelular Proteínas intracelulares ligadoras de Calcio Proteína Células en que se halla Acciones biológicas CALMODULINA Todas las eucarióticas Regulación de enzimas TROPONINA C Músculo esquelético/corazón Regulación contracción muscular CALSECUESTRINA Células musculares estriadas Almacenamiento y liberación de calcio CALCINEURINA Células nerviosas Modulación de calmodulina CALBINDINAS D Enterocitos, osteoblastos Transporte transcelular de calcio

Homeostasis del Calcio Intracelular Las células deben controlar finalmente la concentración de calcio en su citosol, pequeños incrementos inician una diversidad de actividades celulares Por las proteínas ligadoras de calcio presentes en las membranas celulares, se consigue que los aumentos de calcio sean fugaces Otras proteínas ligadoras de calcio ubicadas en el citosol al combinarse con el calcio actúan sobre otras proteínas intracelulares para concretar la señal transmitida por el calcio

Metabolismo del Calcio Riñón Hueso Heces Dieta Líquido Extracelular Formación Osea 400 mg Resorción Osea 400 mg Filtración glomerular 8000 mg Excreción orina 200 mg Reabsorción tubular 7800 mg 800 mg Secreción 100 mg Absorción 300 mg 1000 mg

Figure 23-20

Metabolismo del Calcio Absorción del calcio a nivel intestinal Proceso pasivo: difusión facilitada (proteína transportadora. Receptor) Transporte activo: ATPasa Proteína ligadora de calcio: Calbindina D Ca++ 1,25(OH)2D3 Ca++ - Proteína ligadora ATP ADP Luz intestinal Espacio Intersticial Proteína transportadora Vía paracelular Vía transcelular

Homeostasis del calcio Hormonas calciotrópicas Paratohormona (PTH) Calcitriol Calcitonina Regulación a nivel del intestino - hueso - riñón

Paratiroidea PTH Péptido de 84 AA (células principales de las paratiroides) Actividad biológica en 34 residuos de su extremo N-terminal (fragmento 1-34)

Figure 23-22

SINTETIZADA EN RETÍCULO ENDOPLÁSMICO Pre-pro-PTH (115 aminoácidos) Pro-PTH (90 aminoácidos) PTH (84 aminoácidos) Aparato de golgi = vesículas) PTH intacta 1-84 Actividad biológica en 34 residuos de su extremo N-terminal (fragmento 1-34)

Acciones fisiológicas de la PTH Acción fundamental es controlar la homeostasis del calcio Acción directa : hueso y riñón Acción indirecta: intestino a través de la vitamina D La PTH evita la hipocalcemia y regula continuamente el nivel del calcio en LEC

Table 23-5

PTH Efecto sobre el hueso Efecto sobre el riñón La concentración de calcio libre (Ca++) regula la secreción de PTH Liberación de vesículas, aumentan la síntesis y la secreción Receptor de calcio en las células de la Paratiroides (sensor de calcio) Efecto sobre el hueso Aumento de la reabsorción ósea Aumenta la liberación de calcio Efecto sobre el riñón Estimula la reabsorción de calcio Aumenta la eliminación de fósforo Estimula la producción de calcitriol

PTH Efecto sobre el hueso Aumento de la reabsorción ósea: Receptor en el osteoblasto Aumenta el Nº osteoclastos Aumenta la liberación de calcio PTH

Estimula la reabsorción de calcio EFECTO SOBRE EL RIÑÓN Estimula la reabsorción de calcio Túbulo distal - Receptores para la PTH Mediada por el sistema adenilato ciclasa-AMPc Aumenta la eliminación de fósforo Inhibe la reabsorción de fosfatos directamente en túbulo proximal y distal (adenilato ciclasa-AMPc) Inhibe la reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal (alcalinización) modifica la relación HPO4= / H2PO4- aumenta el HPO4= que se reabsorbe con mayor dificultad = disminuye la reabsorción Estimula la producción de calcitriol Estimula la 1 alfa hidroxilasa (enzima de la mitocondria) cataliza la formación de 1,25-dihidroxi-vitamina D3

Aumento de Calcio sérico Homeostasis del calcio Disminución Calcio++ R Paratiroides (-) (-) PTH liberada Riñón Hueso Estimula osteoblastos R Estimula resorción ósea, efecto sobre los osteoclastos Liberación de calcio Estimula la reabsorción Ca Inhibe la reabsorción de P Estimula producción de 1,25(OH)2D Intestino Aumento de Calcio sérico Reabsorción intestinal de Ca

Calciferoles y derivados metabólicos Vitamina D2 = Ergocalciferol Irradiación con luz ultravioleta del ergosterol, esterol vegetal (en pequeñas cantidades en pocos alimentos) Vitamina D3 = colecalciferol, deriva del colesterol. Alimentos: huevos, leche, ciertos pescados (sardina, salmón) Sintetizada en la piel a partir del 7-dehidrocolesterol (por la luz ultravioleta) Las necesidades diarias 400 UI /d Se metabolizan en hígado y riñón Metabolito activo: Calcitriol

Calcitriol 7-dehidrocolesterol Vitamina D3 (1,25 (OH)2 Vit. D 3) PTH Colecalciferol 7-dehidrocolesterol Vitamina D3 Vit. D2 (Ergocalciferol) Calcitriol “Transcalciferina” DBP (1,25 (OH)2 Vit. D 3) (Vitamin D binding protein) PTH Vitamina D 3 25 OH Vit. D3 DBP

ACCIONES FISIOLÓGICAS DEL CALCITRIOL 25 OH Vit. D3 Aumenta la absorción intestinal de calcio y en menor proporción de fosfato Favorece la mineralización ósea asegurando la disponibilidad de calcio y fósforo. Receptores en OB Estimula la diferenciación de osteoclastos favoreciendo la resorción ósea (crecimiento de huesos) Hormona esteroidea Receptores reguladores de la transcripción de genes Proteínas presentes en el citosol y núcleo de las células dianas (1,25 (OH)2 Vit. D 3)

CALCITRIOL e INTESTINO 1,25(OH)2D3 Ca++ - Proteína ligadora ATP ADP Luz intestinal Espacio Intersticial Proteína transportadora

CALCITRIOL Y RIÑON Inhibe la actividad de la 1 alfa hidroxilasa ante un aumento en la concentración de 1,25 hidroxi D3 CALCITRIOL Y PARATIROIDES Las células paratiroideas poseen receptores Inhiben la síntesis de PTH (disminuyen transcripción ARNm)

Calcitonina Péptido de 32 aminoácidos Sintetizado en la tiroides - células parafoliculares La secreción es regulada por los niveles de calcio Hipercalcemia Aumenta secreción Hipocalcemia Disminuye secreción Hueso: disminuye la reabsorción ósea - receptores en los osteoclastos Riñón: Aumenta la eliminación de calcio - receptores en las células tubulares

METABOLISMO DEL FÓSFORO

Fósforo sérico: 2,2 a 4,4 mg/dl 90% fósforo inorgánico, circula libre y unido a aniones mono y bivalentes 10% unido a proteínas El fósforo es necesario para: Para la integridad de la célula Para los procesos metabólicos orgánicos Regula las enzimas orgánicas Tiene un papel importante en el aporte de oxígeno (niveles de 2,3-difosfoglicerato y ATP en los hematíes) Forma parte de sistemas tampón de la orina y plasma Interviene en los procesos de almacenamiento de la energía

Fósforo del organismo: 700 g 85% en el esqueleto 25% en tejidos blandos y líquidos del organismo Fósforo óseo está íntimamente asociado al calcio. Cristales de hidroxi- apatita (fosfato cálcico amorfo) Fósforo extraóseo es fundamentalmente intracelular: Ligados a hidratos de carbono, lípidos y proteínas Una parte mínima es inorgánico

Metabolismo del Fósforo Formación Osea 350 mg 1400 mg Hueso Dieta Secreción 200 mg Líquido Extracelular Resorción Osea 350 mg Absorción 1100 mg Filtración glomerular 7000 mg Riñón reabsorción tubular 6100 mg Heces 500 mg Excreción orina 900 mg

Homeostasis del fósforo PO4 PTH Calcitriol Aumenta Disminuye Eliminación Renal Aumenta Absorción Intestinal

Figure 23-18

Ciclo de Remodelación + + Interferón - - + + - - FACTORES LOCALES SISTEMICOS Células Revestimiento IL-1 PGE2 TGF a TNFS VIP REPOSO PTH Calcitriol T3 – T4 OC + + Estrógenos Calcitonina Andrógenos? Interferón TGF b IL-6 - REABSORCION - PTH Calcitriol Insulina T3 – T4 Andrógenos? Estrógenos IGFs PGs TGF – b BMPs OB + + Interferón IL - 1 Cortisol FORMACION - - REPOSO

Figure 23-21

F.S. Mirza, K.M. Prestwood / Enocrinol Metab Clin N Am 33 (2004)

Figure 23-19 – Overview (1 of 4)

Figure 23-19 (2 of 4)

Figure 23-19 (3 of 4)

Figure 23-19 (4 of 4)

Table 23-6

Figure 23-23

Table 23-7

Figure 23-24