Principios mendelianos Tema 2: Principios mendelianos AA Aa aa 1/2 A 1/2 a Razón genotípica 1/4 AA 1/2 Aa 1/4 aa Razón fenotípica 3/4 A- 1/4 aa

Principios mendelianos Objetivos tema 2: Principios mendelianos Deberán quedar bien claros los siguientes puntos El método experimental y la terminología de Mendel Ilustrar los dos principios de la transmisión de los genes (la leyes de Mendel) Cruce monohíbrido y principio de la segregación equitativa (1:1) Cruce dihíbrido y principio de la transmisión independiente La naturaleza probabilística de los principios mendelianos Ejemplos de herencia mendeliana Aplicación de las leyes mendelianas

El misterio de la herencia Carlos V  La mandíbula prominente de la casa de Austria, los Habsburgo Carlos II

El misterio de la herencia El poder de la herencia genética

El problema de la herencia antes de Mendel: La herencia de las mezclas Preformacionismo (siglo XVII y XVIII). Hipótesis del homúnculo

Mendel Web: http://www.mendelweb.org/ Los experimentos de Mendel Gregor Mendel (1822-1884) Jardín del monasterio agustino de Santo Tomás de Brunn, actual república Checa, donde Mendel realizó sus experimentos de cruces con el guisante Pisum sativum (visita virtualmente el lugar en google maps)  Mendel Web: http://www.mendelweb.org/

Los experimentos de Mendel demuestran que: La herencia se transmite por elementos particulados (no herencia de las mezclas), y sigue normas estadísticas sencillas, resumidas en sus dos principios

Características del experimento de Mendel: Elección de caracteres cualitativos (alto-bajo, verde-amarillo, rugoso-liso, ...) Cruces genéticos de líneas puras (línea verde x línea amarilla) Análisis cuantitativos de los fenotipos de la descendencia (proporción de cada fenotipo en la descendencia)

Flor de la planta del guisante, Pisum sativum estudiada por Mendel

Los siete caracteres estudiados por Mendel

Polinización cruzada Autofecundación Método de cruzamiento empleado por Mendel

Cruce monohíbrido de Mendel Líneas puras: grupo de individuos idénticos que producen siempre descendencia del mismo fenotipo cuando se cruzan entre sí P: generación parental F1: primera generación filial F2: segunda generación filial

Resultados de todos los cruzamientos monohíbridos de Mendel Fenotipo parental F1 F2 Relación F2 1. Semilla lisa x rugosa 2. Semilla amarilla x verde 3. Pétalos púrpuras x blancos 4. Vaina hinchada x hendida 5. Vaina verde x amarilla 6. Flores axiales x terminales 7. Tallo largo x corto Todas lisas Todas amarillas Todas púrpuras Todas hinchadas Todas verdes Todas axiales Todos largos 5474 lisas; 1850 rugosas 6022 amarillas; 2001 verdes 705 púrpuras; 224 blancos 882 hinchadas; 299 hendidas 428 verdes; 152 amarillas 651 axiales; 207 terminales 787 largos; 277 cortos 2,96:1 3,01:1 3,15:1 2,95:1 2,82:1 3,14:1 2,84 1

Interpretación genética del cruce monohíbrido de Mendel Supongamos dos factores Y e y. Uno por padre y que ganara uno ce ellos. Siempre veríamos el ganador. Cómo explicar que reaparezca, que haya al menos dos factores determinantes en cada individuo

Interpretación genética del cruce monohíbrido de Mendel Supongamos dos factores Y e y. Uno por padre y que ganara uno ce ellos. Siempre veríamos el ganador. Cómo explicar que reaparezca, que haya al menos dos factores determinantes en cada individuo

Visualización cruces mendelianos Tabla de Punnet Reginald Punnett 1875-1967 Gametos y su probabilidad Unión aleatoria de gametos para formar genotipos y su probabilidad

Individuo Yy Gametos ½ Y amarillo ½ y verde

Segregación equitativa Primera ley de Mendel: Segregación equitativa Los dos miembros de un par de alelos segregan en proporciones 1:1. La mitad de los gametos lleva un alelo y la otra mitad el otro alelo Razón genotípica 1/4 AA 1/2 Aa 1/4 aa AA Aa aa 1/2 A 1/2 a Doble aleatoriodad: Alelos del heterocigoto segregran 1:1 Los alelos se unen al azar para formar genotipos ¿Cómo demostró Mendel que los fenotipos dominantes de la F2 son dos heterocigotos (híbridos) a uno homogitos en proporción? Razón fenotípica 3/4 A- 1/4 aa

Definiciones y notación en cruces mendelianos Alelo: una de las formas diferentes de un gen dominante: alelo que manifiesta su fenotipo frente a un alelo recesivo en un heterocigoto recesivo: alelo que no manifiesta su fenotipo frente a un alelo dominante en un heterocigoto Genotipo: para un gen dado, los dos alelos de un organismo o una célula diploide Homocigótico: estado en el que un gen porta un par de alelos idénticos Heterocigótico: estado en el que un gen porta un par de alelos distintos Alelo A a Relación dominancia A > a Genotipo AA ó A/A Aa ó A/a Aa ó a/a Fenotipo A- Dominante aa Recesivo

dominancia en el Dondiego de noche (Mirabilis jalapa) La dominancia no es universal P1 F1 F2 Ausencia de dominancia en el Dondiego de noche (Mirabilis jalapa) Relación alélica para la ausencia de dominancia (o dominancia intermedia) A1 = A2 Razón fenotípica F2 1 : 2: 1

Caracteres mendelianos en humanos Capacidad de percibir el sabor de la feniltiocarbamida (PTC) Cabello pelirrojo (receptor melanocortina-1Mc1r) Albinismo Tipo sanguíneo Braquidactilia (dedos de manos y pies cortos) Hoyuelos de la mejilla Lóbulos oreja sueltos o adosados Pecas en la cara Pulgar hiperlaxo Polidactilia PTC dominante alelo tastar gusto amargo Si en OMIM buscamos eye color veremos genes que afectan color ojo. Por ejemplo el mismo gen brown hair y ojo brown en el cromosoma 15 PrefixAutosomalX LinkedY LinkedMitochondrialTotals*  Gene description14,068689483514,840+  Gene and phenotype, combined8320287#  Phenotype description, molecular basis known4,0432904284,365%  Phenotype description or locus, molecular basis unknown1,533132501,670    Other, mainly phenotypes with suspected mendelian basis1,729113201,844   Totals Ejemplos de caracteres mendelianos en humanos http://learn.genetics.utah.edu/content/begin/traits/ OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man (statistics)

Caracteres mendelianos Albinismo Los nativos Hopi de la meseta negra de USA (desierto encantado). Frecuencia 1/200 respecto 1/20000 resto. Cuatro genes controlan la síntesis y almacenamiento de melanina. El de los Hopi se debe al gen OCA del cromosoma 15.

Una enzima no funcional causa el albinismo Tirosinasa

Cruce dihíbrido y segunda ley de Mendel Gen Color Y (amarillo) > y (verde) Gen textura semilla R (liso) > r (rugoso)

Probabilidad de los gametos compuestos ½ amarillo ½ verde ½ liso ½ rugoso ½ x ½ = ¼ ½ x ½ = ¼ ½ x ½ = ¼ ½ x ½ = ¼

Interpretación genética Cruce dihíbrido: Interpretación genética El cuadrado de Punnett ilustra los genotipos que dan lugar a las proporciones 9 : 3 : 3 : 1

Transmisión independiente Segunda ley de Mendel Transmisión independiente Durante la formación de los gametos la segregación de alelos de un gen es independiente de la segregación de los alelos en el otro gen A B A b Gametos Genotipo Aa Bb ó A/a ; B/b a b a B

Segunda ley de Mendel Razón genotípica 1/4 AB 1/4 Ab 1/4 aB 1/4 ab AABB Aabb aaBB 1/16 : 1/16 :1/16 aabb AaBb AABb 1/16 : 4/16 : 2/16 aaBb AaBB Aabb 2/16 : 2/16 : 2/16 1/4 AB 1/4 Ab 1/4 aB 1/4 ab 1/4 AB AABB AAbB AaBB AaBb 1/4 Ab AABb AAbb AabB Aabb 1/4 aB AaBB AaBb aaBB aaBb Razón fenotípica 9/16 A-B- 3/16 A-bb 3/16 aaB- 1/16 aabb 1/4 ab AaBb Aabb aaBb aabb

F2 Segunda ley de Mendel: Cruce trihíbrido P AABBCC x aabbcc F1 1/8 abc abC aBc aBC Abc AbC ABc ABC 1/8 ABC 1/8 ABc 1/8 AbC 1/8 Abc 1/8 aBC 1/8 aBc 1/8 abC 1/8 abc aabbcc aabbCc aaBbcc aaBbCc Aabbcc AabbCc AaBbcc AaBbCc aabbCC aaBbCC AabbCC AaBbCC aaBBcc aaBBCc AaBBcc AaBBCc aaBBCC AaBBCC AAbbcc AAbbCc AABbcc AABbCc AAbbCC AABbCC AABBcc AABBCc AABBCC  

F2 Segunda ley de Mendel: Cruce trihíbrido P AABBCC x aabbcc F1 abc abC aBc aBC Abc AbC ABc ABC 1 3 9 27 Razón fenotípica aabbcc aabbCc aaBbcc aaBbCc Aabbcc AabbCc AaBbcc AaBbCc aabbCC aaBbCC AabbCC AaBbCC aaBBcc aaBBCc AaBBcc AaBBCc aaBBCC AaBBCC AAbbcc AAbbCc AABbcc AABbCc AAbbCC AABbCC AABBcc AABBCc AABBCC abc abC aBc aBC Abc AbC ABc ABC  

ausencia de dominancia Cruce dihíbrido con ausencia de dominancia Razón genotípica ? 1/4 A1B1 1/4 A1B2 1/4 A2B1 1/4 A2B2 1/4 A1B1 A1A1B1B1 1/4 A1B2 1/4 A2B1 1/4 A2B2 Número fenotipos distintos? Razón fenotípica ?

ausencia de dominancia (o herencia intermedia) Cruce dihíbrido con ausencia de dominancia (o herencia intermedia) Razón genotípica ? 1/4 A1B1 1/4 A1B2 1/4 A2B1 1/4 A2B2 1/4 A1B1 A1A1B1B1 A1A1B1B2 A1A2B1B1 A1A2B1B2 1:1:2:2:4:2:2:1:1 1/4 A1B2 A1A1B2B1 A1A1B2B2 A1A2B2B1 A1A2B2B2 1/4 A2B1 A2A1B1B1 A2A1B1B2 A2A2B1B1 A2A2B1B2 A2A1B2B1 A2A1B2B2 A2A2B2B1 A2A2B2B2 1/4 A2B2 Número fenotipos distintos? 9 Razón fenotípica ? 1:1:2:2:4:2:2:1:1

Los números esperados de cruces mendelianos Monohíbrido Dihíbrido Trihíbrido Regla general n = 1 n = 2 n = 3 n 2 4 8 2n 1/4 1/16 1/64 (¼)n 2 4 8 2n 3 9 27 3n Número de genes Tipos de gametos en la F1 Proporción de homocigotos recesivos en la F2 Número de fenotipos distintos de la F2 suponiendo dominancia completa Número de genotipos distintos de la F2 (o fenotipos si no hay dominancia)

Naturaleza probabilística de las leyes Mendel: Las leyes son probabilísticas (como si los alelos de los genes se cogieran al azar de urnas), no deterministas Permiten predecir la probabilidad de los distintos genotipos y fenotipos que resultan de un cruce Permiten inferir el número de genes que influyen sobre un carácter

Descubrimiento de genes mediante observación de proporciones mendelianas Ejemplo: Flores blancas (mutante flores sin pigmentos) y flores rojas. Cruce blancas con rojas. F1 rojas, 500 F2 : 378 rojas y 122 blancas + y alb

Probabilidad de los gametos Naturaleza probabilística de las leyes Mendel: ½ amarillo ½ verde ½ liso ½ rugoso ½ x ½ = ¼ ½ x ½ = ¼ Probabilidad de los gametos ½ x ½ = ¼ ½ x ½ = ¼

Axiomas de probabilidad (Kolmogorov) Naturaleza probabilística de las leyes Mendel: Axiomas de probabilidad (Kolmogorov) Primer axioma La probabilidad de un suceso A es un número real mayor o igual que 0 Segundo axioma La probabilidad del total, Ω, es igual a 1, es decir, Tercer axioma Si son sucesos mutuamente excluyentes (incompatibles dos a dos, disjuntos o de intersección vacía dos a dos), entonces: 𝐏 𝐀 ≥ 0 𝐏 Ω =𝟏 𝐏 𝐀𝟏 ∪𝐀𝟐 ∪ … = 𝐏 𝐀𝐢

Regla de la multiplicación Naturaleza probabilística de las leyes Mendel Regla de la multiplicación Regla de la suma P Probabilidad de dos o más resultados mutuamente excluyentes en una prueba (o experimento) (p.e., tirar una vez un dado y obtener 3 ó 4 o en un cruce Aa x Aa que el fenotipo sea A-). Probabilidad que se produzan una serie de resultados a la vez (obtener 4 y 5) en dos o más pruebas (experimentos) independientes (p.e., tirar dos dados y obtener 4 y 5, o obtener el genotipo AA Bb cc en un cruce mendeliano trihíbrido)

Prob [AABbcc / (AaBbCc x AaBbCc)] Trabajar con la segregación independiente ¿Qué proporción de descendientes tendrá un genotipo concreto? Prob [AABbcc / (AaBbCc x AaBbCc)] ¿Cuántos descendientes se necesitan obtener para observar ese genotipo con una probabilidad p? (1 - Prob(genotipo))n = 1 – p -> n = ln (1 – p) / ln( 1 - Prob(genotipo)) ¿Cuántos genotipos diferentes se producen tras un cruzamiento?

Probabilidad de fenotipos y genotipos descendientes de cruces mendelianos Monohíbrido Dihíbrido Regla general n = 1 n = 2 n Probabilidad de fenotipos en m descendientes: p(d dominantes + r recesivos) Distribución binomial Probabilidad de genotipos en m descendientes: p(d hom dom + h het + r hom recesivos) -> Distribución trinomial p(d,r) = 𝑚! 𝑑!𝑟! 3 4 𝑑 1 4 𝑟 𝑖=1 𝑛 p(di ,ri) p(d1 ,r1) p(d2 ,r2) p(d,h,r) = 𝑚! 𝑑!ℎ!𝑟! 1 4 𝑑 1 2 ℎ 1 4 𝑟 𝑖=1 𝑛 p(di ,hi ,ri) p(d1 ,h1, r1) p(d2 ,h2, r2)

F2 3 formas de resolver un ejercicio mendeliano P.e., en un cruce de dos trihíbridos Aa Bb Cc x Aa Bb Cc, si hay dominancia en los tres loci, ¿cuál es la probabilidad de que aparezcan los triples homocigotos recesivos si los genes segregan independientemente? Solución 1: Utilizar tabla de Punnett para representar el cruce y los genotipos descendiente 1/8 X 1/8 = 1/64 P F1 AABBCC x aabbcc AaBbCc x AaBbCc F2 abc abC aBc aBC Abc AbC ABc ABC abc abC aBc aBC Abc AbC ABc ABC aabbcc aabbCc aaBbcc aaBbCc Aabbcc AabbCc AaBbcc AaBbCc aabbCC aaBbCC AabbCC AaBbCC aaBBcc aaBBCc AaBBcc AaBBCc aaBBCC AaBBCC AAbbcc AAbbCc AABbcc AABbCc AAbbCC AABbCC AABBcc AABBCc AABBCC

Expandir el diagrama árbol de los distintos genotipos Gen A (A i a) Gen B (B i b) Gen C (C i c) Genotipos AABBCC AABBCc AABBcc AABbCC AABbCc AABbcc AaBBCC AaBBCc AaBBcc AaBbCC AaBbCc AaBbcc AabbCC AabbCc Aabbcc aaBBCC aaBBCc aaBBcc aaBbCC aaBbCc aaBbcc aabbCC aabbCc aabbcc 3 X 3 X 3 = 27 BB Bb bb CC Cc cc AA Aa aa ¼ x ¼ x ¼ 1/4 Cruce trihíbrido ¼ x ¼ x ½ 1/2 1/4 ¼ x ¼ x ¼ Solución 2: Expandir el diagrama árbol de los distintos genotipos 1/4 1/2 1/4 1/4 1/2 1/4

Los números esperados de cruces mendelianos Solución 3: Utilizar la información resumen sobre los números esperados de cruces mendelianos Los números esperados de cruces mendelianos Monohíbrido Dihíbrido Trihíbrido Regla general n = 1 n = 2 n = 3 n 2 4 8 2n 1/4 1/16 1/64 (¼)n 2 4 8 2n 3 9 27 3n Número de genes Tipos de gametos en la F1 Proporción de homocigotos recesivos en la F2 Número de fenotipos distintos de la F2 suponiendo dominancia completa Número de genotipos distintos de la F2 (o fenotipos si no hay dominancia)

Probabilidad de fenotipos y genotipos descendientes de cruces mendelianos Solución 3: Utilizar la información resumen sobre los números esperados de cruces mendelianos Monohíbrido Dihíbrido Regla general n = 1 n = 2 n Probabilidad de fenotipos en m descendientes: p(d dominantes + r recesivos) Distribución binomial Probabilidad de genotipos en m descendientes: p(d hom dom + h het + r hom recesivos) -> Distribución trinomial p(d,r) = 𝑚! 𝑑!𝑟! 3 4 𝑑 1 4 𝑟 𝑖=1 𝑛 p(di ,ri) p(d1 ,r1) p(d2 ,r2) p(d,h,r) = 𝑚! 𝑑!ℎ!𝑟! 1 4 𝑑 1 2 ℎ 1 4 𝑟 𝑖=1 𝑛 p(di ,hi ,ri) p(d1 ,h1, r1) p(d2 ,h2, r2)

Uso de la prueba de chi cuadrado en las proporciones de cruzamientos monohíbridos y dihíbridos En uno de los cruces dihíbridos, Mendel observó 315 plantas lisas-amarillas, 108 lisas-verdes, 101 rugosas-amarillas y 32 rugosas-verdes en la F2. Probar si estos datos se ajustan a las proporciones esperadas a las leyes de mendel usando el test de chi-cuadrado. Test de chi-cuadrado de bondad de ajuste a una proporción Valores Observados Valores esperados 315 lisas, amarillas (9/16)(556) = 312.75 108 lisas, verdes, (3/16)(556) = 104.25 101 rugosas, amarillas   32 rugosas, verdes (1/16)(556) =   34.75 556 Semillas totales            556.00 Número de clases (n) = 4 gl = n-1 = 4-1 = 3 Valor chi-cuadrado = 0,47 Tabla de chi-cuadrado Probabilidad Grados de libertad 0.9 0.5 0.1 0.05 0.01 1 0.02 0.46 2.71 3.84 6.64 2 0.21 1.39 4.61 5.99 9.21 3 0.58 2.37 6.25 7.82 11.35 4 1.06 3.36 7.78 9.49 13.28 5 1.61 4.35 9.24 11.07 15.09

1866 Gregor Mendel publica “Experimentos de hibridación en plantas” 1866 - 2016 150 aniversario de la publicación de Gregor Mendel "Experimentos de hibridación en plantas“ Four Ways Inheritance Is More Complex Than Mendel Knew (on the Occasion of 150th anniversary of Gregor Mendel's publication ) Correns fue paradójicamente discípulo de Nägeli Erich von Tschermak se había considerado también co-descubridor hasta recientemente. Edición original de la publicación de 1866 de Gregor Mendel: "Experimentos de hibridación en plantas"

La mala fortuna de Mendel al adelantarse a su tiempo C. Darwin Carl W. von Nägeli Hieracium pilosella Correns fue paradójicamente discípulo de Nägeli Erich von Tschermak se había considerado también co-descubridor hasta recientemente. 1900: Redescubrimiento trabajos Mendel Carl Correns Hugo de Vries

There is a formidable gap in biomedical knowledge of mendelian traits Sabías que… There is a formidable gap in biomedical knowledge of mendelian traits The Genetic Basis of Mendelian Phenotypes: Discoveries, Challenges, and Opportunities. American journal of human genetics 97, 199-215 (2015)   

La base genética de los fenotipos mendelianos en humanos ~50% (i.e., 3,152) of all known rare Mendelian phenotypes (7,440) are still unknown 2,937 genes underlying 4,163 Mendelian phenotypes have been discovered Many more Mendelian conditions have yet to be recognized Centers for Mendelian Genomics (CMG – started Dec 2011) for discovery the genetic variants responsible for Mendelian phenotypes. The Genetic Basis of Mendelian Phenotypes: Discoveries, Challenges, and Opportunities. American journal of human genetics 97, 199-215 (2015)   

La base genética de los fenotipos mendelianos en humanos The Genetic Basis of Mendelian Phenotypes: Discoveries, Challenges, and Opportunities. American journal of human genetics 97, 199-215 (2015)   

Lecturas y recursos multimedia en la Web del curso Ejercicios (ver lista completa para este tema en este enlace de la Web del curso) ¿Cuántas leyes de Mendel hay? Muchos libros de texto de bachillerato consideran la dominancia observada en los siete caracteres estudiados por Mendel una ley mendeliana. ¿Consideras que la dominancia es una ley de transmisión? Navega por la página Web de Mendel (http://www.mendelweb.org/). Véase el apartado de las leyes mendelianas en la animación Genotipo - Fenotipo: la naturaleza dual de los organismos (http://bioinformatica.uab.es/genomica/swf/genotipo.htm) Inspecciona en OMIM (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim) algunas enfermedades genéticas humana Visita online el Centers for Mendelian Genomics (http://www.mendelian.org/) Ejemplos de caracteres mendelianos en humanos http://learn.genetics.utah.edu/content/begin/traits/ Practica las leyes de Mendel en esta dirección http://www.changbioscience.com/genetics/punnett.html Practica ejercicios mendelianos en el aula permanente de genética (http://bioinformatica.uab.es/aulagenetica) En esta dirección se encuentran ejemplos de ejercicios mendelianos resueltos (http://genetica.uab.cat/base/documents/genetica_gen/resolucioproblemasgeneticamendeliana2016_3_3D18_7.ppt)