DOSIS RESPUESTA Dr.AM Rosario Borrego

La correspondencia entre la cantidad de tóxico y la magnitud del efecto es lo que se conoce como la relación dosis-efecto o dosis-respuesta

Curvas Dosis-Respuesta La curva dosis-efecto se construye graficando en las ordenadas los Efectos (E) causados en el organismo expuesto a una sustancia química y en las absisas las Dosis (D) a las que fue expuesto.

Tipos de Efectos tóxicos Efecto tóxico gradual: Efecto tóxico cuántico:

Aumenta de forma progresiva con el incremento de la dosis hasta llegar a una dosis (Dmax) en la que se obtiene un efecto máximo (Emax) La representación gráfica ideal: hipérbole La representación gráfica real: curva sigmoidea (una recta en escala semilogarítmica) debido a una región de homeostasis (resistencia, reparación, etc.) a bajas dosis. Efecto tóxico gradual:

Hormesis (hormetinas): Presentación de efectos beneficiosos a dosis bajas y adversos a dosis altas

Efecto tóxico cuántico: Produce respuestas de “todo o nada” que se representan en función del % de individuos de la población total (frecuencia) que manifiesta el efecto para una dosis dada. LETALIDAD

Estudio de la Curva La curva “debe” pasar por el origen (valor de cero cuando la dosis es cero) a valores muy bajos de la dosis, la curva es horizontal Es la representación gráfica que expresa la relación entre la dosis administrada y la respuesta obtenida. La representación puede ser lineal o semilogarítmica.

Región NOAEL (No Observed Adverse Effects Level): la región de la curva donde los efectos no son medibles (cálculo de índices de toxicidad) NOAEL (Non Observed Adverse Effects Level) es el nivel de exposición experimental que representa el máximo nivel probado al cual no se observan efectos tóxicos.

LOAEL (lowest observed adverse effect level) El nivel experimental más bajo, en el estudio crítico, en el que se observa que se produce el efecto adverso

- región lineal: la pendiente de la curva crece con la dosis, hasta que se llega a una pendiente máxima (la respuesta es directamente proporcional a la dosis). Aproximadamente del 16 al 84% de la respuesta máxima - A dosis mayores la pendiente empieza a decrecer hasta que la curva se vuelve asintótica a un valor máximo de la respuesta (Emax y Dmax)

Parámetros toxicológicos DE50 (CE50) (Dosis Efectiva, nivel 50%). Para representar las curvas dosis-efecto por un número se suele utilizar la dosis que produce una respuesta igual a la mitad de Emax: DE50.

efectos graduales: la DE50 es la dosis que produce una respuesta igual a la mitad de la respuesta máxima. efectos cuánticos: la DE50 es la dosis que produce una respuesta determinada en el 50% de la población. DL50 (CL50)(Dosis Letal, nivel 50%).es la dosis a la cual el 50% de la población que recibe esa dosis muere

Potencia vs. Eficacia La Potencia hace referencia al rango de dosis dentro del cual una sustancia produce respuestas crecientes. La curva del tóxico (o droga) más potente aparece más cercana al origen. La potencia de un droga está influenciada por factores tales como la absorción, el metabolismo, etc.

La eficacia es una medida de la capacidad intrínseca de la droga para producir un efecto. Está relacionada a una acción más fundamental de la droga. Se estima midiendo la altura máxima de la curva dosis-respuesta (Emax)

INDICES DE TOXICIDAD Los índices de toxicidad son los parámetros toxicológicos que se utilizan en la evaluación de riesgos y se obtienen de los estudios de dosis- respuesta. Los valores de estos parámetros son los que se comparan con las dosis suministradas que se estiman en los estudios de exposición a tóxicos ambientales. La mayoría de los valores publicados de los índices de toxicidad se calcularon en base a efectos observados experimentalmente en exposiciones controladas de animales de laboratorio.

Concepto de tolerancia Existe un nivel de dosis suministrada (Dosis umbral) en el que el organismo puede tolerar la exposición sin manifestar ningún daño (para poblaciones sensibles)

Dosis de Referencia (DdR) (RfD) Es el nivel de exposición diaria que no produce un riesgo apreciable de daño en poblaciones humanas, incluyendo las subpoblaciones sensibles

La DdR se calcula en base al NOAEL o al LOAEL. El primer paso es obtener el valor de NOAEL de la sustancia para la vía de exposición, tipo de efecto y período de exposición. Si no se ha determinado el NOAEL se usa el LOAEL. Se calculan diferentes DdR dependiendo de la vía de entrada del tóxico, período de exposición evaluado y de tipo de efecto agudo observado.

La DdR se deriva a partir del NOAEL o LOAEL aplicando una serie de Factores de Incertidumbre (FI) y un Factor Modificador (FM). Para calcular la DdR se divide el NOAEL (o LOAEL) por el producto de todos los FIs y FM. DdR = NOAEL / FIs x FM Donde FIs es el producto de todos los FI, FM es el factor modificador

los FI representan incertidumbres inherentes a la extrapolación de los datos experimentales disponibles.

Las bases para la aplicación de los FI son: Se usa un FI de 10 para tomar en cuenta las diferencias interespecies entre el hombre y los animales de estudio cuando el NOAEL se obtuvo de experimentos con animales. Se usa un FI de 10 para tomar en cuenta la variabilidad en la población general. Tiene por objeto proteger a las subpoblaciones más sensibles (niños, ancianos)

- Se usa un FI de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de un estudio subcrónico y se desea estimar la DdRc - Se usa un FI de 10 cuando se usa el LOAEL en lugar del NOAEL. Este factor intenta considerar la incertidumbre asociada con la extrapolación de LOAEL a NOAEL

El FM se aplica: entre 0 y 10 para reflejar una evaluación cualitativa profesional de las incertidumbres adicionales en el estudio crítico y en la base de datos que no se hayan mencionado entre los FI precedentes. El valor normal del FM es 1.