Universidad Asociación Privada San Juan Bautista Facultad de Ciencias de la Salud Escuela Académico Profesional de Medicina Farmacología. Ciclo : V Tema : Colinérgicos y anticolinérgicos Docente : Dr. Raúl Sotelo Casimiro : Dr. Marco Lara Silva Semestre : 2012 - II

Sistema Parasimpático Ligando Acetilcolina ( colinérgicos ) Nicotínico ( Ligado a canal iónico ) Sinapsis Receptor Muscarínico ( Ligado a proteína G ) Enzima Colinesterasa ACETILCOLINA CH3 O CH3 C O CH2 CH2 N+ CH3 CH3 Ester Nitrógeno cuaternario

NVP 4,(1 nagtivinil) piridina HSCoA sulfidrilo CoA

Esquema de sinapsis colinérgica en la que se aprecia procesos de síntesis, metabolismo, captación vesicular, recaptación presináptica, y activación de receptores pre y potsinápticos. HSCoA: sulfihidrilo-CoA; NVP: 4,(1-naftilvinil) piridina; SRChAA: sistema de recaptación de colina de alta afinidad; SRChBA: sistema de recaptación de colina de baja afinidad; BWSV: veneno de araña viuda negra

TRANSMISIÓN COLINÉRGICA La colina tiene 3 orígenes: Hepático, de membrana por acción de la fosfolipasa D en fosfatidilcolina, o acción AchE en Ach (50 a 80% es esta fuente) La Acetil-CoA se origina en: Glucosa, acetato o citrato con ATP (enzima acetato tirocinasa que forma acetil-AMP, en presencia de CoA forma Ac-CoA)

Receptor Colinèrgico M1 M2 1 2 3 4 5 6 7 M M3 M4 M5 1 2 3 4 5 6 7 Enlace iónico con la colina NH2 Asp M1 M2 1 2 3 4 5 6 7 M M3 M4 M5 COOH N. cuaternario No atraviesa barrera HE Afinidad por N. terciario Si atraviesa barrera HE NH2 Asp 1 2 3 4 5 6 7 COOH

Colinesterasa Triada Catalítica Hidrolasa Acetilcolinesterasa Serina Oxidrilo Triada Catalítica Histidina Imidazol Glutamato Carboxilado Hidrolasa Sitio de la Colina Sitio Aniónico Saco del acilo Centro activo Intermedio Periféricos Ubicada en la membrana postsinaptica Acetilcolinesterasa Hidroliza a la Ach en menos de un milisegundo Serinas hidrolasas Evita activación seriada de receptores vecinos Llamada también “seudocolinesterasa” Butirilcolinesterasa Elaborada en el hígado y presente en el plasma Hidroliza esteres ingeridos de origen vegetal

Receptor Nicotínico α β γ δ ε ε γ α1 α1 α1 α1 δ δ β β β2 β4 α2 α4 α2 Proteína con 5 subunidades : ε γ α1 α1 α1 α1 NM Heterómero Marcado δ δ β β β2 β4 α2 α4 α2 α4 Heterómero Discreto N NNP β2 β4 β2 β4 α7 α9 α7 α9 α7 α9 Homomero NNC α7 α9 α7 α9

Receptores Nicotínicos

Mecanismos de Acción NM N NNP Activa canales de Na y/o Ca NNC α C M2 Inhibe ciclasa de adenililo C Gi M2 βγ Activa canales de K M4 Go Activa canales L de Ca M M1 IP3 M3 Gq Activa fosfolipasa C DAG M5

Efectos Muscarìnicos M1 M2 M3 Ganglios autónomos Despolarización Sistema nervioso central No definido Inotropismo Negativo M2 Corazón Cronotropismo negativo Dromotropismo negativo Músculo liso gastrointestinal Contracción Músculo liso genitourinario Contracción M3 Músculo liso bronquial Contracción Músculo liso vascular Relajación Glándula exocrina Fluidez

Efectos Nicotínicos NM Músculo estriado Contracción Neurona postganglionar Despolarización NNP Neurona bulbo raquídeo Despolarización Glándula Suprarrenal Secreción de catecolamina Medula espinal Modula liberación de NT NNC Cerebro Modula liberación de NT

Agonista Muscarínico N - Cuaternario Muscarina M Natural Arecolina N - Terciario Pilocarpina M3 > M2 Metacolina M2 > M3 > N Carbacol M3 > N Ester de Colina Betanecol M3 Cevimelina M3

Uso Clínico de Agonista Muscarínico Post radiación Xerostomía Síndrome Sjögren Pilocarpina Ángulo abierto Glaucoma Ángulo estrecho Gástrica Post operatorio Intestinal Betanecol Paresia Vesical Post parto Vesical Miógena Neurógena

Fármacos Agonistas Colinérgicos Clasificación Colinérgicos de Acción Directa ACCION . Actúan en receptores colinérgicos Acetilcolina Carbacol Betanecol Pilocarpina Colinérgicos de Acción Indirecta ACCION : Inhiben Enzima Acetilcolinesterasa Fisostigmina Neostigmina Piridotigmina Insecticidas Órgano fosforados

Agonistas colinérgicos CARDIOVASCULAR Producen Vasodilatación Disminución de la frecuencia cardíaca Efecto cronotropo - Disminución de la velocidad de conducción, tanto SA como AV Efecto dromotropo - Disminución de la fuerza de contracción Efecto inotropo -

Agonistas colinérgicos DIGESTIVO. Aumento de tono, contractilidad actividad secretora. lagrimales, traqueo-bronquiales, salivares, digestivas, sudoríparas… URINARIO. Aumentan el tono vesical por contracción del músculo pubo-vesical, a través de una estimulación sacra. presión de micción, relaja los músculos del trígono y del esfínter externo

Agonistas colinérgicos RESPIRATORIO. Aumentan secreciones bronquiales y producen bronco-constricción OCULAR. contracción del músculo ciliar que es el responsable de la acomodación y facilita el flujo del humor acuoso a través de la estructura trabecular y su eliminación por el conducto de Sclemn Contracción del iris, MIOSIS importante.

ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

Componentes de aminas antagonistas CH3 OH N CH3 OH O Tropina Escopina COOH – CH – CH2OH Ac. trópico Ac α fenil β hidroxipropionico

aminas terciarias anticolinergicos CH3 O CO – CH – CH2OH Atropina N CH3 O O CO – CH – CH2OH Escopolamina (hioscina)

aminas cuaternarias anticolinergicos CH3 O CH3 CO – CH – CH2OH2 N-metil Atropina N+ CH3 O Br C4H8 O CO – CH – CH2OH2 N-butil bromuro de Escopolamina

Antagonistas Muscarínicos Alcaloides naturales –aminas terciarias Atropina, Escopolamina Derivados semi-sintéticos Homatropina, metescopolamina, butil bromuro de hioscina Derivados sintéticos, aminas… Terciarias: Tropicamida Cuaternarias: Ipratropio, Tiotropio Selectividad parcial Pirenzepina y Tolterodina

Antagonista Muscarínico Atropina Natural N - Terciario Escopolamina Ipatropio N - Cuaternario Tiopropio Oxitropio Homatropina Semisintético Tropicamida Benztropina Trihexifenidilo N - Terciario Diciclomina Flavoxato Oxibutinina Tolterodina Pirenzepina Sintético Telenzepina

Inhibidor no Covalente Inhibidor Organofosforado Anticolinesterasa Edrofonio Inhibidor no Covalente Tacrina Donepezilo Fisostigmina Neostigmina Piridostigmina Inhibidor Carbamato Rivastigmina Decametonio Insecticida Inhibidor Organofosforado Insecticida

Uso Clínico de Antagonista Muscarínico Homatropina Oftalmología Tropicamida Benztropina Extrapiramidalismo Trimexifenidilo Tubo Digestivo Diciclomina Vías Biliares Flavoxato Antiespasmódico Uréter Oxibutinina Útero Tolterodina Pirenzepina Bronquitis Obstructiva Crónica Telenzepina

Atropina

Efectos de la Atropina en relación a la dosis Tabla 8.3.   Efectos de la Atropina en relación a la dosis DOSIS EFECTOS 0.5 mg Bradicardia moderada; ligera sequedad de boca; Inhibición de la sudoración 1.0 mg Clara sequedad de boca; sed; taquicardia (a veces precedida de bradicardia); moderada dilatación pupilar 2.0 mg Taquicardia marcada; palpitaciones; marcada sequedad de boca; midriasis; Visión borrosa cercana 5.0 mg Todos los síntomas anteriores muy marcados; dificultad para hablar y tragar; inquietud y fatiga; dolor de cabeza; piel seca y caliente; retención urinaria; reducción del peristaltismo intestinal 10.0 mg y mayores Todos los síntomas anteriores muy marcados; pulso rápido y débil; Iris completamente dilatado; visión muy borrosa; piel enrojecida, caliente, seca y de coloración escarlata; ataxia, inquietud e hiperexcitabilidad; alucinaciones y delirio; coma.

Antagonistas Muscarínicos: SNC Atropina es estimulante y alucinógena Escopolamina es sedante, produce somnolencia y fatiga y disminuye la fase REM del sueño. Puede producir estados eufóricos, bastantes episodios de amnesia y en ocasiones reacciones de despersonalización. Prevención cinetosis y emésis. parche sobre la zona retroauricular, consiguiendo una liberación (y absorción) retardada por lo que se mantiene su efecto durante casi 24 horas. Tratamiento de síntomas extrapiramidales Fármacos antiparkinsonianos Curiosamente, algunos de los nuevos antipsicóticos (Clozapina, Olanzapina) tienen un marcado efecto anticolinérgico

Antagonistas Muscarínicos: Ojo MIDRIASIS, por bloqueo (relajación) del iris (con la correspondiente fotofobia) Hasta 7-10 días CICLOPLEJIA por bloqueo (relajación) del músculo ciliar, con lo que se impide la acomodación (se mantiene la visión lejana, pero la cercana es muy borrosa). Aumenta la PIO en pacientes con Glaucoma de ángulo estrecho (aunque en el glaucoma de ángulo abierto el efecto es mucho menor).

Antagonistas Muscarínicos: CV Atropina: Taquicardia marcada, sin aumento de la PA o el Gasto Cardíaco. A dosis terapéuticas (2 mg IM en un adulto joven) la frecuencia cardíaca aumenta en 35-40 latidos por minuto en reposo. Efecto dependiente del tono vagal (niños, ancianos, shock, Infarto) Nodo AV, disminuye el período refractario y el grado de bloqueo. (intoxicación digitálica). Sistema vascular sin efecto manifiesto. Dosis tóxicas Piel seca y caliente (sin sudor) Tª 41- 42º Vasodilatación compensadora

Antagonistas Muscarínicos: Digestivo Disminuye la secreción gástrica Efecto anti espasmódico sobre el músculo liso. Disminuye… el tono, la amplitud y la frecuencia de peristaltismo

Antagonistas Muscarínicos: Respiratorio Atropina: reduce las secreciones traqueo-bronquiales durante la inducción anestésica Broncodilatación por inhibición del tono parasimpático (vagal) y una disminución de las secreciones. Efecto más importante cuanto más intenso sea el tono vagal Menos en Asma, Más en EPOC Ipratropio y el Tiotropio. aminas cuaternarias (se absorben muy poco). Administración en AEROSOL Efecto inhibidor mínimo sobre la eliminación mucociliar

Antagonistas Muscarínicos: Fármacos disponibles Atropina que cumple un papel muy importante en las unidades de Coronarias y Medicina Intensiva, Anestesia y el tratamiento de intoxicaciones por órgano-fosforados Escopolamina junto a la Homatropina, el Ciclopentolato y la Tropicamida se utilizan preferentemente en oftalmología. Ipratropio y Tiotropio se usan frecuentemente en el tratamiento de la EPOC. Trihexifenidilo coadyuvante en el Parkinson. Flavoxato, Tolterodina y Oxibutinina ocasionalmente como antiespasmódicos urinarios.

Intoxicaciones muscarínicas Hongos Amanita Muscaria Amanita Phalloides Insecticidas Órgano-fosforados Gas nervioso (NBQ) El acrónimo NBQ viene de nuclear, biológica y química. Es un término vulgarizado, usado en las fuerzas armadas y en otros grupos de sanidad y seguridad, fundamentalmente en el contexto de armas de destrucción masiva: ADM (inglés: WMD) y la concomitante necesidad de aislamiento y limpieza en tal clase de conflictos, y de protección de los servicios de emergencia durante su respuesta a ataque terrorista. Obtenido de "http://es.wikipedia.org/wiki/Traje_NBQ"

Usos Clínicos Pre-anestesico Broncoespasmo Ulcera péptica Enuresis En Oftalmología Intoxicación por Órgano fosforados Bradicardia

Bloqueador Neuromuscular Agonista Nicotínico Succinilcolina Tubocurarina Atracurio Doxacurio Mivacurio Antagonista Nicotínico Pancuronio Pipecuronio Rapacuronio Rocuronio Vecuronio

La carrera aún continúa, NO TE DESANIMES!!