Especialista en Ginecología y Obstetricia Especialista en Biología de la Reproducción Humana Diplomado en reproducción humana y técnicas de reproducción asistida Diplomado en ecografía reproductiva e histeroscopia Desde el año 2002 médico adscrito al Instituto Medica Fértil Querétaro.

INFERTILIDAD: DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA Dr. Ricardo Hurtado Amador INFERTILIDAD: DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO QUERETARO, QRO. 29 DE SEPTIEMBRE 2012

EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA CONCEPTO Los embarazos de localización indeterminada (PULs) son embarazos tempranos caracterizados por una β-HCG positiva donde no hay signos de un embarazo intrauterino o extrauterino a través de la exploración ecográfica vaginal Condous G. Pregnancies of unknown location: consensus statement. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 28: 121–22. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists 2006; The Management of Early Pregnancy Loss. Guideline No. 25.London, UK.

EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA EPIDEMIOLOGIA 90% Mujeres con prueba positiva visualización del embarazo 10% Mujeres localización desconocida (PULs) 7-31% PULs 44 - 69% PULs tejido trofoblástico en regresión Banerjee S, Aslam N, Woelfer B et al. Expectant management of early pregnancies of unknown location: a prospective evaluation of methods to predict spontaneous resolution of pregnancy. BJOG 2001;108:158–163. Kirk E, Condous G, Van Calster B, Van Huffel S, Timmerman D, Bourne T. Rationalizing the follow-up of pregnancies of unknown location. Hum Reprod 2007; 22: 1744–1750. Más del 90% de las mujeres con una prueba de embarazo positiva urinaria asistiendo a una unidad embarazo temprano (EPU) tendrán su embarazo visualiza en una ecografía transvaginal (ETV) (Banerjee et al, 2001;. Condous et al, 2004a).. El resto estará clasificado como embarazos de localización desconocida (Puls) sin firma de un embarazo intrauterino (IUP) o un embarazo extra-uterino en los televisores. Estas mujeres suelen pasar por un período prolongado de seguimiento de la participación de las exploraciones repetidas y análisis de sangre a fin de confirmar la localización y viabilidad del embarazo G.Condous B.Van Calster E.Kirk1, D.Timmerman3, S.Van Huffel and T.Bourne. Prospective cross-validation of three methods of predicting failing pregnancies of unknown location Human Reproduction Vol.22, No.4 pp. 1156–1160, 2007

EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA GENERALIDADES Necesidad de valorar la localización y viabilidad de un embarazo en forma temprana Riesgo potencial de embarazo ectópico Estado clínico en un momento determinado donde a través de exploraciones ecográficas repetidas y determinaciones hormonales se intentara valorar la normalidad del embarazo. G. condous Director de OMNI es el centro de Sydney primera ecografía de excelencia dedicado a la ecografía de la Mujer, Cuidado de Embarazo Precoz y Atención Ginecológica Condous G, Lu C, Van Huffel S et al. Human chorionic gonadotrophin and progesterone levels for the investigation of pregnancies of unknown location. Int J Gynecol Obstet 2004a;86:351–357.

Β-HCG + Porque establecer la normalidad de un embarazo temprano? EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA Porque establecer la normalidad de un embarazo temprano? EMB.INTRAUTERINO FALLIDO EMB. INTRAUTERINO VIABLE Β-HCG + EMB. ECTÓPICO EMB. LOCALIZACIÓN NO DETERMINADA PERSISTENTE EMB. BIOQUÍMICO

EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA HERRAMIENTAS DE DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO CUADRO CLINICO ECOGRAFIA ENDOVAGINAL B-HCG CUANTITATIVA PROGESTERONA Correlacionar :

EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA HORIZONTE CLINICO Embarazo obtenido por Reproducción asistida Fecha IIU vs TE 14-16 d (2 semanas) HCG cuantitativa 21 d ( 5 semanas) Ecografía endovaginal Embarazo espontaneo Desconoce el tiempo Retraso o alteración menstrual HCG cualitativa Ecografía endovaginal Visita al medico Panoramas diferentes pero con enfoque y comportamiento similar que depende del observador.

EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA Razones de presentación de mujeres clasificadas como PULs Razón de presentación Diagnostico final embarazo Total % (n) Puls fallidos% (n) IUPs %(n) EPs %(n) 28.9 (105) Sangrado Dolor y sangrado Dolor Datos inseguros Abortos previos Ectópicos previos Otros 2 7.9 (64) 53.3 (122) 3.1 ( 7) 0.9 (2) 2.2 (5) 1.3 (3) 11.4 (26) 30.6 (34) 4.5 (5) 20.7 (23) 3.6 (4) 8.1 (9) 27.9 (31) 30.5 (7) 17.4 (4) 4.3 (1) 8.7 (2) 26.1 (6) 36.1 (131) 8.5 (31) 2.2 (8) 4.1 (15) 2.8 ( 10) 17.4 (63) Total 229 111 23 363 Este cuadro muestra las razones por las cuales fueron a consulta las mujeres diagnosticadas por Puls. Fue una población abierta- Tenemos que visualizar dos tipos de poblaciones de mujeres. Aquejas que son tratadas en centros de reproduccion en las cuales las variables son mas controladas como puede ser la fecha de la IIU o TE, la fecha en que se solicita la prueba de embarazo y el tiempo en realizar una ecografia endovaginal. KIRK E. G CONDOUS. RATIONALIZING THE FOLLOW-UP OF PREGNANCIES OF UNKNOWN LOCATION. HUMAN REPRODUCTION Vol. 22, No. 6 pp.1744-1750, 2007.

EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA ECOGRAFIA ENDOVAGINAL: OPORTUNA HALLAZGOS ULTRASONOGRÁFICOS EN EMBARAZOS NORMALES 5.5 SDG = sensibilidad 100% SACO GESTACIONAL Primera imagen ~ 4.5 SDG Mide ~ 3.5 mm Anillo ecogénico Signo doble decidua ~ 5-6 SDG

EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA EXPLORACION DE ANEXOS Y FONDOS DE SACO Ante la ausencia de un saco gestacional intrauterino estamos mas que obligados a explorar los anexo, fondos desaco y cervix con la finaldad de valorar la presencia o no de sacos gestacionales.

EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA Β-HCG: CUANTITATIVAS ZONA DE DISCRIMINACIÓN DE HCG Es el nivel sérico de  -HCG para diferenciar un embarazo intrauterino normal ( viable) de un embarazo ectópico mostrado por ecografía transvaginal. Esto indica que todos los embarazos intrauterinos viables deben ser visibles ecográficamente al tiempo que la  -HCG sérica es de: 1500-2000 UI/ml. -HCG : 2500 UI/ml: sensibilidad 100% Es mas importante realizar pruebas de HCG cuantitativas pues son la base para el diagnostico definitivo.. 1500 OBSTET GYNECOL 2006;107:399

EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA PROGRESIÓN DE HCG β EN EMBARAZOS NORMALES 99% DE EMBARAZOS VIABLES TIENEN UN INCREMENTO DE 24% EN 24 HRS Y DEL 53% EN 48 HRS. UN INCREMENTO MENOR INDICA UN GESTACIÓN CON CRECIMIENTO ANORMAL DATOS BASADOS EN UN ESTUDIO RETROSPECTIVO DE 287 MUJERES CON 861 MEDICIONES DE β HCG EN MUJERES CON RIESGO DE E.E. O ABORTO BARNHART OBSTET GYNECOL 2004:1:51

EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA El 70% de los embarazos ectópicos tienen un incremento OBSTET GYNECOL 2006;107:399

EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA PROGESTERONA SÉRICA Concentración de progesterona ( ng / ml) Pronóstico ≥ 20 Embarazo intrauterino viable 5-20 Embarazo localización no determinada < 5 Embarazo no viable Progesterona factor pronostico HUMAN REPRODUCTION VOL 13. NUM. 11 pp. 3220-27 1998

EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA COMPARACION DE LAS VARIABLES MEDIDAS EN EMBARAZOS DE RESOLUCION ESPONTANEA Y OTROS RESULTADOS VARIABLE RESULTADOS P Resolución espontanea Otros resultados B-HCG (IU/l) 242 (47.3–87) 573 (276–1478) 0.002 Progesterona (nmol/l) 5 (3.28–7.38) 46 (30.10–81.4) <0.001 Inhibin A (pmol/l) 7.65 (0–16.207 16.6 (11.39–30.47) Inhibin Pro-aC-RI (pmol/l)a 178.7 (77.2–353.0) 200.0 (90–564.8) 0.112 IGFBP1 (mg/l) 13.41 (8.09–23.72) 7.0 (3.91–14.79) 0.02 Edad materna (años) 27.1 (7.79) 28.6 (5.6) 0.27 Edad gestacional (semanas) 7.46 (2.42) 5.8 (2) 0.01 Transferencia embrionaria (mm) 7.3 (5.02–10.95) 10.0 (6.8–15.10) 0.04 La progesterona tiene una alta especificidad—valores de por debajo de 5 nos indican un embarazo fallidos con casi un 95% de especificidad.. La inhibina A es mas predicitva que la HCG para predecir la resolución espontanea de los Puls sin embargo no es un estudio que accesible para nuestra población y no hay muchos estudios al respecto. Destacar solamente los niveles de HCG dados en pacientes con resolución espontanea por debajo de 300 UI/ml. Progesterona sérica única: sensibilidad: 72%. especificidad: 94 % M. Chetty. The use of novel biochemical markers in predicting spontaneously resolving pregnancies of unknown location. Human Reproduction, Vol.26, No.6 pp.1318–1323, 2011

EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA CONCLUSION DEL ESTUDIO “La progesterona sérica única o en combinación con β-HCG siguen siendo la mejor manera de predecir la viabilidad y la resolución espontanea de los embarazos de localización indeterminada” M. Chetty. The use of novel biochemical markers in predicting s pontaneously resolving pregnancies of unknown location. Human Reproduction, Vol.26, No.6 pp.1318–1323, 2011

PACIENTES CON UPLs Β-HCG UI/L Probable diagnóstico EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA PACIENTES CON UPLs n= 318 Progesterona nmol/L Β-HCG UI/L Probable diagnóstico ≤ 10 > 25 Embarazo fallido o resolución espontanea >50 Bajo riesgo de ectópico pb. embarazo intrauterino 10-50 Alto riesgo de ectópico UPLs : Embarazos de localización no determinada Sensibilidad : 77 %, Especificidad: 82% CONDOUS G, OKARO E, KHALID A, LU C, VAN HUFFEL S, TIMMERMAN, O BURNE. A PROSPECTIVE EVALUATION OF A SINGLE-VISIT STRATEGY TO MANAGE PREGNANCIES OF UNKNOWN LOCATION. HUMAN REPROD. 2005 MAY;20(5):1398-403. EPUB 2005 JAN 21.

CONCLUSION DEL ESTUDIO Una progesterona corte de <10 nmol / L como única prueba de diagnóstico para la resolución espontánea Puls eliminaría la necesidad para el seguimiento de rutina en casi el 50% de las mujeres. Sin embargo: Un 12% de los embarazos ectópicos que eventualmente requieren la intervención sería dado de alta. Use of serum progesterone measurements to reduce need for follow-up in women with pregnancies of unknown location. Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 33: 704–710

Protocolo para el manejo de mujeres con PUL EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA Protocolo para el manejo de mujeres con PUL Progesterona (nmol/L) B-HCG (IU/L) Probable diagnóstico Seguimiento <20 >25 Embarazo con resolución espontanea HCG en 7 días 20-60 Aborto o embarazo ectópico con moderado riesgo de requerir intervención HCG en 2 hrs >60 <1000 Embarazo intrauterino normal Repetir usg con HCG >1000 >1000 Embarazo ectópico con alto riesgo de requerir intervención. Repetir usg –valorar tratamiento M. Chetty. The use of novel biochemical markers in predicting spontaneously resolving pregnancies of unknown location. Human Reproduction, Vol.26, No.6 pp.1318–1323, 2011

DIAGNOSTICO CLINICO POS SEGUIMIENTO Y TIEMPO DEL DIAGNOSTICO EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA DIAGNOSTICO CLINICO POS SEGUIMIENTO Y TIEMPO DEL DIAGNOSTICO DIAGNOSTICO CLINICO NUMERO (%) TIEMPO DEL DIAGNOSTICO ( DIAS) PUL resueltos 76 (70%) N/A PUL persistentes 2 (2%) 15.5 ( 13-18) Abortos 7 (6%) 16.3 (8) Embarazos ectópicos 8 (7%) 6 (2.3-9.5) IUP viables 16 ( 15%) 13.1 (5.6) PUL: Embarazos de localización no determinada IUP: Embarazos intrauterinos M. Chetty. The use of novel biochemical markers in predicting spontaneously resolving pregnancies of unknown location. Human Reproduction, Vol.26, No.6 pp.1318–1323, 2011

MODELOS DE REGRESION LOGISTICA EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA MODELOS DE REGRESION LOGISTICA Índice para valorar la viabilidad del embarazo Β-HCG inicial (0) = < .79 Embarazos fallidos Β-HCG 48 hrs Progesterona: < 20 Impacto sobre el seguimiento. Sensibilidad 86 % , especificidad 97% G.Condous, B.Van Calster, E.Kirk1, D.Timmerman, S.Van Huffel2 and T.Bourne Prospective cross-validation of three methods of predicting failing pregnancies of unknown location Human Reproduction Vol.22, No.4 pp. 1156–1160, 2007

MODELOS DE REGRESION LOGISTICA EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA MODELOS DE REGRESION LOGISTICA Índice para valorar la viabilidad del embarazo Β-HCG inicial (0) = ≥ 2 embarazos viables Β-HCG 48 hrs Sensibilidad 78%, especificidad 67% T. BIGNARDI G. CONDOUS, E. KIRK B. Viability of intrauterine pregnancy in women with pregnancy of unknown location: prediction using human chorionic gonadotropin ratio vs. progesterone Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 35: 656–661

EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA CASO CLINICO Femenina de 29 años de edad Asintomatica FUR. 30/07/2012 Inseminación intrauterina día 12 de agosto del 2012

18 días posteriores a IIU (30 agosto) (4.3 semanas) EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA 18 días posteriores a IIU (30 agosto) (4.3 semanas) B-HCG= 98 P4 = 11.4

01 septiembre ( 4.5 semanas) Incremento HCG 53% 48hrs EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA 01 septiembre ( 4.5 semanas) Incremento HCG 53% 48hrs HCG Inicial= 98 mu/ml 52 mu/ml HCG 48 hrs = 150 mu/ml HCG (48 hrs)= 228 P4 = 12.5 Índice: 2.3

09 septiembre ( 5.6 semanas) Incremento β-HCG 53% 48 hrs EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA 09 septiembre ( 5.6 semanas) Incremento β-HCG 53% 48 hrs HCG = 228 mu/ml - 127 Día 3 = 355 199 Día 5 = 554 310 Día 7= 864 Día 8 = 207 = 1071 (24%) β-HCG= 767 P4= 17..5

12 septiembre ( 6 semanas) Incremento HCG 53% 48 hrs HCG = 767 mu/ml EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA 12 septiembre ( 6 semanas) Incremento HCG 53% 48 hrs HCG = 767 mu/ml - 406 Día 3 = 1173 1670=normal Día 4= 1454 (24%) 2071=normal B-HCG= 1464 P= 12.3 Se decidió Metotrexato 1 mg/kg/ día

EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA 15 septiembre ( 6.2 semanas)

EMBARAZO DE LOCALIZACION NO DETERMINADA 19 septiembre ( 7 semanas)

Herramienta disponibles para diagnóstico CONCLUSIONES Diagnostico de UPLs Herramienta disponibles para diagnóstico Correlación Datos clínicos –progesterona sérica-niveles séricos de β- HCG Hallazgos ecográficos endovaginales.

Diagnostico de UPLs CONCLUSIONES La progesterona es un factor pronostico PROGESTERONA nmol/l < 5 Embarazo no viable 5-10 No confiable de no viabilidad 5-20 Correlación B-HCG-US 20-60 ≥ 60 Embarazo viable

Diagnostico definitivo de UPLs CONCLUSIONES Vigilancia estrecha mediante determinaciones séricas de β-HCG cada 48 hrs o de acuerdo a la progresión estimada de normalidad y al estado clínico de la paciente. Decidir conducta de acuerdo a la progresión de la β-HCG no olvidando los valores de 1500-2000 UI/L ( zona de discriminación) donde obligadamente tenemos que visualizar una saco gestaciónal intrauterino por ecografía endovaginal. Diagnostico definitivo de UPLs

“GRACIAS POR SU ATENCIÓN”