Cuestión nº4 ¿Debería realizarse una profilaxis antitrombótica en todos los pacientes con una neoplasia? ¿En qué neoplasias? ¿Por cuánto tiempo?

Introduction Hasta 2008 múltiples estudios randomizados con antivitaminas K y heparinas habían analizado el papel de la tromboprofilaxis ambulatoria con resultados inconsistentes: –Estudio TOPIC 1 y 2 –Levine Lancet 1994 –Estudio PRODIGE –Estudio FAMOUS –Sideras Mayo Clin Proc 2006 –Estudio SCLC –Estudio MALT En gran medida originados por la heterogenicidad de las poblaciones estudiadas y los tratamientos empleados (duración, fármacos, dosis, etc.) Desde 2009, 4 EC randomizados y dos metaanálisis han modificado significativamente la indicación tromoboprofilaxis ambulatoria de pacientes con cáncer en tratamiento con quim ioterapia

Estudio PROTECHT Agnelli Lancet09 R Objetivos Secundarios - Supervivencia a 12 meses - Eventos asintomáticos - Respuesta a QT - Catéteres centrales-trombosis - TV superficial miembros inferiores Objetivo primario Eventos tromboembólicos sintomáticos arteriales o venosos (n=779) (n=387) Nadroparina UI 1 inyección sc/24h Placebo Pulmón Mama Páncreas CCR Gástrico Ovario CyC NADROPARINA PLACEBO MTX o L-A En combinación con QT Hasta 4 meses de duración Heterogenicidad poblacional Diferencia de riesgo

Agnelli. Lancet Oncology 2009 Estudio PROTECHT Agnelli Lancet09 Resultados Nadroparina 2,0% vs Placebo 3,9% p=0,02 Sangrados mayores Nadroparina 0,7% vs Placebo 0% p=0,18 Sangrados menores Nadroparina 7,4% vs Placebo 7,9% p=NS

Eligibility Criteria: Inoperable Advanced Pancreatic Cancer Metastatic Pancreatic Cancer Stratification factors PS ( vs 60-80) Metastatic vs Locally Advanced FRAGEM Study Design Gemcitabine + Dalteparin 1:1 RANDOMIZATIONRANDOMIZATION Gemcitabine Primary endpoint : Reduction of all-type VTE Secondary endpoints: Toxicity, effect on EDB,TTTF,OS. Dose-Schedule: Dalteparin 12 weeks sc od 200 IU/kg week 1-4 and 150 IU/kg week 5-12 (CLOT investigators WAD) Gemcitabine 1000 mg/m 2 weekly (Burris schedule) Investigator-initiated open label randomized phase IIb

Clinical EndpointGemcitabineGemcitabine-WAD RR and 95% CI All Type VTE Overall31%12% RR=0.380 (95% CI=0.172,0.840) p<0.02 Clinical VTE Overall 24.2%8.5% RR=0.350 (95% CI=0.136,0.903) p=0.038 All type VTE <100D25%3.5% RR=0.138 (95% CI=0.033,0.578) p<0.002 Clinical VTE <100D17.7%0% RR=0.046 p<0.001 (95% CI=0.003,0.758) p<0.001 Lethal VTE <100D9%0% RR=0.083 (95% CI=0.005,1.447) p=0.028 VTE Risk Reduction in FRAGEM Maraveyas EJC11

VTE profile

Adverse Events Haemorrhagic Event (ISTH Grade 3) Haemorrhagic Event (ISTH Grade 3) Dalteparin –Gemcitabine 2/60 (3.2%) Dalteparin –Gemcitabine 2/60 (3.2%) Gastrointestnal bleeding needing transfusion x2 Gastrointestnal bleeding needing transfusion x2 Gemcitabine2/63 (3%) Gemcitabine2/63 (3%) Gastrointestnal bleeding needing transfusion x1 Gastrointestnal bleeding needing transfusion x1 Hemoptysis hemoglobin drop > 2gr transfused x1 Hemoptysis hemoglobin drop > 2gr transfused x1 Haemorrhagic Event (ISTH Grade 1-2) Haemorrhagic Event (ISTH Grade 1-2) Dalteparin –Gemcitabine 5/60 (8%) Dalteparin –Gemcitabine 5/60 (8%) Skin bruising x4 Skin bruising x4 Sputum flecking x1 Sputum flecking x1 Gemcitabine2/63 (3%) Gemcitabine2/63 (3%) X1 Melena X1 Melena X1 hemoptysis X1 hemoptysis

CONKO-004: Estudio prospectivo, randomizado de tratamiento simultáneo de cáncer pancreático con enoxaparina y quimioterapia Racional Alto riesgo de ETV en pacientes con cáncer de páncreas avanzado en tratamiento con quimioterapia. Posible papel de la HBPM en el control del cáncer y la mejora de la supervivencia. Diseño: estudio prospectivo randomizado Resultados: 312 pacientes reclutados. Análisis ITT: reducción significativa de ETV a los 3 meses (9,87% vs 1,25%) y a los 12 meses (15,3% vs 5%) Tratamiento bien tolerado sin diferencias significativas en sangrado mayor. No diferencia en el TTP o la supervivencia. Objetivo primario: reducción de ETV en los 3 primeros meses. Objetivos secundarios: ETV en los 6, 9 y 12 meses; sangrado mayor; tiempo de progresión (TTP) y supervivencia (OS);

The ultra-low-molecular-weight heparin (ULMWH) semuloparin for prevention of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients receiving chemotherapy: SAVE-ONCO study Giancarlo Agnelli, University of Perugia, Perugia, Italy; Daniel George, Duke University Medical Center, Durham, USA; William Fisher, Department of Orthopedic Surgery, McGill University Health Centre, Montreal, Canada; Ajay Kakkar, Thrombosis Research Institute and University College London, London, UK; Michael R. Lassen, Hørsholm Hospital, Hørsholm, Denmark; Patrick Mismetti, Clinical Pharmacology Unit, University Jean Monnet, Saint-Etienne, France; Patrick Mouret, Klinikum Frankfurt, Höchst, Germany; Umesh Chaudhari, sanofi-aventis, Bridgewater, NJ, USA; Alexander G.G. Turpie, McMaster University, Hamilton, Canada; on behalf of the SAVE-ONCO Investigators LBA9094

Study design Randomization Standard of care chemotherapy Placebo sc once daily Standard of care chemotherapy Semuloparin 20mg sc once daily Stratified by: - Cancer type - Cancer stage - Geographical location End of treatment N = 3200 clinicaltrials.gov: NCT Post-treatment follow-up Multinational, randomized, double-blind, parallel-group study End of treatment + 1 month Treatment Duration: Patients were treated for the length of chemotherapy If chemotherapy changed prior to 3 months, patients were allowed to continue semuloparin or placebo treatment If chemotherapy changed or stopped after 3 months then semuloparin or placebo treatment was discontinued 1:1

Primary efficacy endpoint Composite of symptomatic DVT and any PE HR = hazard ratio Cumulative incidence (%) 0.0% 1.0% 2.0% 3.0% 4.0% 5.0% Time (Months) Number at Risk Semuloparin Placebo Semuloparin Placebo Placebo : 3.4% (55/1604) Semuloparin 1.2% (20/1608) HR : 0.36 [0.21 – 0.60]; p < RR 64%

SAVE-ONCO NEJM12 VTE 1.2% Semuloparin vs 3.4% Placebo, HR 0,36 95%CI ;p<0.001 Agnelli G, NEJM 2012

Components of the primary efficacy endpoint 34/160410/ /1604 3/160815/1604 7/16089/ OR 0.32 [0.15–0.62] OR 0.41 [0.19–0.85] OR 0.20 [0.05–0.63] OR 0.77 [0.27–2.13] Symptomatic DVTAny PENon-fatal PE VTE-related death OR = odds ratio [95% CI] Placebo Semuloparin

SAVE-ONCO NEJM12 SEGURIDAD Agnelli G, NEJM 2012

SAVE-ONCO placebo arm Warwick D et al. J Bone Joint Surg Br. 2007;89(6): Agnelli G et al. J Clin Onc 2011; ASCO Annual Meeting Proceedings: LBA9014 No Prophylaxis Slope as sharp as THA and higher cumulative incidence TKR = 2.3% THA = 1.7% Placebo = 3.4% Semuloparin = 1.2% Cumulative incidence (%) 0.0% 1.0% Day 0 D30 D60D90 D % 3.0%

Estudios Randomizados y Análisis Conjunto Estudio Nº de pacientes Tipo de tumor Riesgo de trombosis según neoplasia HBPMDosis PROTECHT Lancet Onc Pulmón, páncreas, estómago, colon-recto mama, ovario, cabeza y cuello Alto (páncreas, estómago) Bajo (mama, cabeza y cuello) Nadroparina3800 UI/24h FRAGEM UK EJC11 123PáncreasAltoDalteparina 200 UI/kg/24h x4s seguido 150 UI/kg/24 h x8s CONKO 004 ASCO10 312PáncreasAltoEnoxaparina 1 mg/kg/24h x3m, seguido de 40 mg/24h SAVE ONCO NEJM Pulmón, colon-recto, estómago, páncreas, ovario y riñón Moderado-AltoSemuloparina20 mg/24h Análisis conjunto Akl NEJM Múltiples neoplasiasNo definido--

Estudios Randomizados y Análisis Conjunto Estudio Duración de la profilaxis VTE (%) QT+HBPM vs QT Sangrados Mayores QT+HBPM vs QT Sangrados Menores QT+HBPM vs QT PROTECHT Lancet Onc09 4 meses 2,0% vs 3,9% *(VTE+ATE) p=0,02 0,7% vs 0% p=0,18 7,4% vs 7,9% FRAGEM UK EJC11 12 semanas 23,0% vs 3,4,0% RR 0,145, p=0,002 3,4% vs 3,2% 9,0% vs 3,0% CONKO 004 ASCO10 Indefinida 5,0% vs 14,5% p<0,05 No diferencia p=NS NR SAVE ONCO NEJM12 Hasta cambio de quimioterapia 1,2% vs 3,4% HR 0,36, p<0,001 1,2% vs 1,2% 1,6% vs 0,9% Análisis conjunto Akl NEJM12 - Heparina vs no tratamiento 0.57 (0.40–0.81)1.06 (0.71–1.57)1.18 (0.89–1.55)

Guía Recomendación/Nivel de Evidencia Factores de Riesgo Pacientes sin Factores de Riesgo ETV Pacientes con Factores de Riesgo ETV ESMO Ann Oncol 2011 No Grado 2C Considerar tromboprofilaxis Grado 2c No definidos NCCN No Nivel de evidencia no definido Considerar tromboprofilaxis Nivel de evidencia no definido Score de Khorana3 ISTH J Th Haemost13 No Grado IB Considerar tromboprofilaxis en dos situaciones clínicas 1.-Pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico en tratamiento con QT y con bajo riesgo de sangrado Grado IB 2.-Pacientes con cancer de pulmón localmente avanzado o metastásico en tratamiento con QT y con bajo riesgo de sangrado Grade 2B Pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico Pacientes con cáncer de pulmón localmente avanzado o metastásico ACCP Chest 2012 No Grado 2B Considerar si bajo riesgo de sangrado Grado 2B VTE previa, inmovilización, terapia hormonal, inhibidores de la angiogénesis, talidomida y lenalidomida RECOMENDACIONES GUÍAS CLÍNICAS

Silver In: The Hematologist - modified from Blom et. al. JAMA 2005;293:715 Cancer diagnosis and Venous Thromboembolism (VTE) to 3 months 3 to 12 months 1 to 3 years 5 to 10 years > 15 years Adjusted odds ratio Time since cancer diagnosis Khorana et al. Cancer % - 6 primeros meses

CUARTA PREGUNTA ¿ Debería realizarse una profilaxis antitrombótica en todos los pacientes con una neoplasia? - No de forma indiscriminada, es importante estratificar el riesgo ¿En qué neoplasias? – En neoplasias con alto riesgo de ETV y bajo riesgo de sangrado. ¿Por cuánto tiempo? – La duración de la profilaxis no se ha establecido. El mayor riesgo de padecer un evento tromboembólico venoso es mayor en los 3-6 primeros meses.

Casos Clínicos Propuesta Para la Discusión Varón de 60 años con diagnóstico de adenocarcinoma de páncreas estadio IV en tratamiento con quimioterapia y bajo riesgo de sangrado Mujer de 55 años sin factores de riesgo de ETV diagnosticada de cáncer de mama hormonodependiente tratada con cirugía radical alcanzando remisión completa pendiente de iniciar hormonoterapia adyuvante con tamoxifeno/letrozol secuencial, bajo riesgo de sangrado Mujer de 65 años con bajo riesgo de sangrado diagnosticada de adenocarcinoma de colon estadio IV en tratamiento con quimioterapia FOLFOX-4 + bevacizumab, score de Khorana=0 Varón de 70 años de edad diagnosticado de adenocarcinoma de pulmón estadio III en tratamiento con QT-RT con moderado riesgo de sangrado y score de Khorana=4

Cuestión nº5 ¿Qué relevancia clínica y terapéutica hay que dar al hallazgo de trombosis incidentales? Ante el hallazgo de una trombosis incidental en un paciente en tratamiento con fármacos antiangiogénicos, ¿debemos modificar la conducta terapéutica?

VTE associated with poor outcome Stage&Different Cancers Lyman, Cancer 2011

TEP incidental en paciente con cáncer en tratamiento con QT No existe ningún ensayo clínico randomizado/fase III que valore el tratamiento de esta complicación. Pronóstico incierto Las guías clínicas, con la limitada información existente, recomiendan: –SEOM2011: anticoagulación rutinaria –ACCP12: In patients who are incidentally found to have asymptomatic PE, we suggest the same initial and long-term anticoagulation as for comparable patients with symptomatic PE (Grade 2B). However, some authors argued that a similar outcome may be achieved without anticoagulation; randomized trials would need to establish that less aggressive anticoagulant therapy is superior to standard anticoagulant therapy before the former could be recommended (Engelke, Radiology 2006)

den Exter et al. J Clin Oncol 2011 COMPARACIÓN INCIDENTAL vs SINTOMÁTICO 1.Estudio de cohortes retrospectivo 2.Periodo de seguimiento: 1 año TEP INCIDENTAL 2013

den Exter et al. J Clin Oncol 2011 TEP INCIDENTAL Y SUPERVIVENCIA Mortalidad a 12 meses 52,9% Inc vs 53,3% Sint p=0,77

den Exter et al. J Clin Oncol 2011 TEP INCIDENTAL Y RECURRENCIA Recurrencia a 12 meses 13,3% Inc vs 16,9% Sint p=0,77

den Exter et al. J Clin Oncol % eventos recurrieron tras finalización precoz de la anticoagulación - Riesgo de sangrado: 12,5% Inc vs 8,6% Sint; p=0,5 - TEPi: recurrencia, sangrado y mortalidad similar

OConnell. Jounal of Thrombosis and Haemostais Adverse Impact of UPE on Cancer Survival

OConnell. Jounal of Thrombosis and Haemostais Adverse Impact of UPE on Cancer Survival Se duplica el riesgo de mortalidad a 6 meses UPE vs No UPE HR 1,97 (1,09-3,58) p=0,025

OConnell. Jounal of Thrombosis and Haemostais Adverse Impact of UPE on Cancer Survival

OConnell. Jounal of Thrombosis and Haemostais Adverse Impact of UPE on Cancer Survival Goodman et al Radiology 2005 suggests because of the intrinsic fibrinolytic activity present in the pulmonary vasculature, as opposed to the lower extremity deep venous system, small asymptomatic PE may not require anticoagulation 44%-75% of patients found to have unsuspected PE on cancer staging CT scans were symptomatic (OConnell JCO06) 50% of the patients with unsuspected ISSPE who had lower extremity ultrasonography did actually have DVT (manifestation of clot burden elsewhere)

Soler et al. Thrombosis Research Análisis retrospectivo registro RIETE - Recurrencias, sangrados mayores y características clínicas similares - Estudio retrospectivo del manejo clínico - 92% recibieron anticoagulación a dosis terapéuticas - Sin datos según localización (central vs periférico) - 40% de los no tratados desarrollaron recurrencia Franklin et al. Postgraduate Medical Journals 2011

Multiple-detectors CTPA seems to increase the proportion of patients diagnosed with subsegmental PE without lowering the 3- month risk of thromboembolism suggesting that subsegmental PE may not be clinically relevant (metaanalyses, Carrier et al 2010)

Retrospective cohort study Reviewing radiologist agreed with the initial diagnosis of isolated SSPE in 51%. 11% FP 74% SSPE received anticoagultion Bleeding: occur in 2%-5.3% of patients with isolated SSPE receiving anticoagulants None of the 18 patients with confirmed isolated SSPE that were left untreated in our cohort study had a recurrent VTE within the 3-month follow-up period This may suggest that withholding anticoagulant treatment in patients with isolated SSPE without DVT might be a safe management

Cuestión nº5 Ante el hallazgo de una trombosis incidental en un paciente en tratamiento con fármacos antiangiogénicos, ¿debemos modificar la conducta terapéutica?

Metaanálisis ETE y Bevacizumab Scappaticci JNCI2007: VTE-/ATE+ VTE HR 0.89, 95% CI=0.66 to 1.20; p=0.44 ATE HR 2.0, 95% CI=1.05 to 3.75; p=0.031 Nalluri JAMA2008: VTE+/exposure-adjusted VTE- VTE RR 1.33 (95% CI, ) p=0.001 VTE RR 1.10 (95%CI, ); p>0,05 Hurwitz JCO2011: VTE- RR 0.91; 95% CI, 0.77 to1.06; p=0.23 Ranpura Acta Oncol2010: ATE+ RR 1.44 (95% CI, 1.08–1.91; p0.013) Schutz Ann Oncol2011: ATE+ RR 1.46 (95% CI 1.11–1.93, P = 0.007)

Metaanálisis ETE y Bevacizumab Bv does not appear to be associated to an increase in the risk of VTD Bv is associated to a modest, but significant increase in the risk of arterial TED of approximately 2-3%

BVZ Y SANGRADOS BVZ has been associated with an increased risk of bleeding Most of the events are epistaxis and other self-limiting bleedings In clinical trials there was a 3.3%-3.5% of grade 3-4 bleeding In two metaanalyses BVZ was asoociated with an increased risk of severe hemorrhage (RR 1.91; p=0.003) and fatal bleeding (RR 2.77; p=0.04)

Manejo de la toxicidad ETEV Grade 3 CTCAE NCI Stopping treatment with Bv and starting anticoagulant treatment Stabilisation of anticoagulant therapy (2 weeks) and, treatment with Bv may be resumed Contraindications: –History of severe bleeding associated to Bv (grade 3-4) –Tumour invades any major vessels Symptomatic PE Grade 4 CTCAE NCI Treatment with Bv should be permanently stopped Saif, Expert Opin Drug Saf 2006 Shord Am J Health Syst Pharm. 2009

Tratamiento Anticoagulante y BVZ Metaanálisis Leigh et al. Br J Cancer 2011 Three large placebo-controlled clinical studies: –Study 1&2 Mcrc (registry study/NO16966) and study 3 advanced NSCLC (AVAIL) Patients on protocol treatment who developed thrombotic events requiring TA were permitted to continue bevacizumab or placebo under specified conditions (no other risk factors for bleeding)

Metaanálisis Leigh et al. Br J Cancer patients + VTE + TA Bleeding events per 100 person-years Bvz group 9.0 vs 10.5 control group per 100 patients-year

Severe bleeding event rates for patients receiving TA in the bevacizumab-treated groups were similar in frequency to the placebo groups: The estimated overall risk of severe bleeding was 4.2 control group vs 4.2% study 1: 7% control group vs 4% Bvz study 2: 0% control group vs 3% Bvz study 3: 8% control group vs 6% Bvz Leigh et al. BJC 2011

Safety of Anticoagulant Use in Patients With VTE and Subsequent Treatment With Bevacizumab Bleed after the initial VTE was 65 (1.9% of the overall population) in the BVZ group and 30 (1.2% of the overall population) in the control group The majority of these bleeds were grade 1 to 2 epistaxis episodes When these episodes of epistaxis were excluded, the number of bleeding events was similar in both groups (22 v 21 patients, respectively) Grade 3 to 5 bleeds BVZ 0.2% vs 0.2% control group Metaanálisis Hurwitz et al. JCO 2011

QUINTA PREGUNTA ¿Qué relevancia clínica y terapéutica hay que dar al hallazgo de trombosis incidentales? - El hallazgo de una trombosis incidental se asocia a mal pronóstico y elevada mortalidad a corto plazo. La indicación de tratamiento en todos los casos es un tema controvertido. Algunos (incluida la SEOM) recomiendan tratamiento anticoagulante. Siempre se debe hacer una valoración específica individualizada en casos de TEP incidental subsegmentario aislado. ¿Ante el hallazgo de una trombosis incidental en un paciente en tratamiento con fármacos antiangiogénicos, ¿debemos modificar la conducta terapéutica? – No necesariamente se debe modificar la conducta terapéutica. Se debe valorar la gravedad y repercusión del evento y la eficacia de la terapia antiangiogénica

Casos Clínico Propuesta Para la Discusión Mujer de 59 años diagnosticada de adenocarcinoma de colon estadio IV con mtx hepáticas como única localización metastásica en tratamiento con QT neoadyuvante FOLFOX+bevacizumab, con respuesta parcial mayor (reducción 90% tamaño lesiones), en el mismo TAC de valoración de respuesta se diagnostica TEPi subsegmentario dcho aislado –Consideración: tratamiento con finalidad curativa Mujer de 66 años diagnosticada de adenocarcinoma de páncreas estadio IV con mtx hepáticas, pulmonares, ganglionares y peritoneales en tratamiento con QT FOLFIRINOX. Hallazgo incidental en TAC: trombosis eje esplenoportomesentérico

Cuestión nº6 ¿Cuál es el esquema terapéutico estándar para aplicar a un paciente con cáncer que desarrolla una complicación tromboembólica? ¿Cuál debería ser el tiempo e intensidad de la anticoagulación?

ETV-Oncología Tratamiento a largo plazo ETV HBPM>AVK (eficacia) Múltiples ensayos clínicos (4 fases III): –Estudio CLOT. Lee et al. NEJM 2003 –Estudio LITE. Hull et al. Am J Med 2006 –Estudio ONCENOX. Deitcher et al. Clin Appl Thromb Hemost 2006 –Estudio CANTHANOX. Meyer et al. Arch Intern Med 2002 –Louzada et al. Revisión/Metaanálisis 2009 –Akl et al. Cochrane 2011 (Revisión Sistemática) –Todas las guías recomiendan HBPM: –Oncológicas: ASCO07/NCCN12/ESMO11/SEOM11/ISTH13 –NO Oncológicas: ACCP12 Journal of Clinical Oncology Vol 27, October 2009

ETV-Oncología Tratamiento a largo plazo ETV AVK: –Ajuste de dosis frecuentes –Interacciones farmacológicas múltiples-polifarmacia –Nauseas y vómitos –Malaabsorción: diarrea, enteritis, sd de intestino corto, insuf pancreática, etc. –Caquexia tumoral. Variaciones significativas en la ingesta –Trombopenias postQT-mayor dificultad de ajuste de dosis –Metabolismo hepático-la mayor parte de los citostáticos presentan un metabolismo hepático –CONTRAINDICACIONES PARCIALES: Capecitabina (De Vitta et al 2009) –Procedimientos invasivos-interrupciones del tratamiento frecuentes Journal of Clinical Oncology Vol 27, October 2009

ETV-Oncología Estudio LITE R (n=100) TINZAPARINA 175 UI/Kg UFH-iv + ACO (INR 2-3) Objetivo primario Eventos tromboembólicos recurrentes a 3-12 meses Objetivos Secundarios - Seguridad - Supervivencia Hull et al. Am J Med 2006

ETV-Oncología Estudio LITE-Resultados Hull et al. Am J Med 2006

Fase III HBPM vs AVK CLOT-DalteparinaLITE-Tinzaparina Lee et al. 2003; Hull et al. 2006

ETV-Oncología Tratamiento a Largo Plazo ETV Ensayos Clínicos Randomizados Clinical Trial/YearStudy Drugn Recurrent VTE (VKA vs LMWH) Risk Reduction HR Major bleeding Mortality CLOT 2003Dalteparin67217% vs 9% 52% 0.48 ( ) p= % vs 6% p= % vs 39% p=0.53 ONCENOX 2006Enoxaparin122 10% W vs 6.9% LD vs 6.3% HD 31% 0.69 p=NS 2.9% vs 6.5% vs 11.1% p=NS 32.4% vs 22.6% vs 41.7% p=NS CANTHANOX 2002 Enoxaparin % vs 10.5% a 30% 0.70 ( ) p= % vs 7% p= % vs 11.3% p=0.07 LITE 2006Tinzaparin20016% vs 7% 56% 0.44 ( ) p= % vs 7% p=NS 47% vs 47% p=NS a Composite of major bleeding and recurrent VTE 7-10% de recurrencias con HBPM

Systematic Review of Randomized Controlled Trials-Louzada Louzada, Thrombosis Research 2008 Recurrencia

Systematic Review of Randomized Controlled Trials-Louzada Louzada, Thrombosis Research 2008 Sangrados mayores

Louzada, Thrombosis Research 2008 Mortalidad

Meta-analysis of seven RCTs Survival HR 0.96; 95%CI Recurrence VTE HR 0.47; 95%CI Thrombocytopenia RR 1.02; 95%CI

Bleeding

Metaanálisis 5 ensayos clínicos aleatorizados Comparación tratamiento a largo plazo (3 a 6 meses) con dosis terapéuticas de tinzaparina vs AVK (warfarina o acenocumarol) en la prevención de la recurrencia tromboembólica 1668 pacientes con TEV sintomático, 406 (24%) tenían cáncer

En los pacientes con cáncer, se observó una reducción del riesgo de TEV significativa al final del periodo de seguimiento de un año, sin diferencias en la incidencia de hemorragias mayores

ETV-Oncología Tratamiento a Largo Plazo ETV EC Randomizados/Duración del Tratamiento Clinical Trial/YearStudy Drug Treatment Duration Dose CLOT 2003Dalteparin6 months Dalteparina 200 UI/Kg x 1 m UI/kg x 5 m LITE 2006Tinzaparin3 months 175 UI/Kg /24h ONCENOX 2006Enoxaparin 6 months 1mg/kg/12h x 5 d + 1mg/kg/12h or 1.5 mg/kg/12h CANTHANOX 2002Enoxaparin6 months 1,5 mg/kg/24h

Tratamiento a Largo Plazo ETV Guías/Duración del Tratamiento Guideline Treatment DurationDoseTreatment Over 6 Months ASCO monthsND Indefinite anticoagulation in patients with active cancer (metastatic disease and receiving chemotherapy) SEOM months ND Extended duration of anticoagulation therapy after 6 months should be considered for high-risk patients such as those with metastatic disease and those receiving chemotherapy. NCCN months at leastND Indefinite anticoagulation in patients with active cancer or persistent risk factors ESMO months 100% x 1 month followed by 75-80% of the dose cancer patients receiving chemotherapy in a palliative setting, also for those achieving a complete remission but with a very high risk of recurrence, an indefinite treatment should be discussed with the patient ISTH months at leastND Individual evaluation of the benefit-risk ratio, tolerability, patients, preference and cancer activity

ETV-Oncología Tratamiento a largo plazo ETV - Dosis Romera-Villegas et al –In 1,292 patients with cancer the recurrence rates of VTE in the LMWH/VKA groups: o 6.5%/17.9% (p = 0.005) in the studies using full doses, o 7.1%/13.4% (p = 0.002) in the studies using intermediate doses o 14.3%/19.1% (p = NS) in the studies using prophylactic doses –The full-treatment LMWH regimen did not produce more major bleeding events than intermediate or prophylactic doses: o 5.1% vs. 6.3% or 8.1%

SEXTA PREGUNTA ¿ Cuál es el esquema terapéutico estándar para aplicar a un paciente con cáncer que desarrolla una complicación tromboembólica ? - El tratamiento de elección es la HBPM ¿ Cuál debería ser el tiempo e intensidad de la anticoagulación? – Duración recomendada, al menos 3-6 meses. Mantener anticoagulación si persisten factores de riesgo (cáncer activo y/o tratamiento con quimioterapia) – No hay datos que concluyan la intensidad de la anticoagulación. Se debe mantener dosis plenas siempre que se pueda.

Propuesta de Casos Clínicos Paciente de 58 años diagnosticado de adenocarcinoma de colon estadio III tratado con cirugía radical alcanzando remisión completa, recibe tratamiento con QT adyuvante FOLFOX-4 (duración prevista 6 meses). En el 2º mes de tratamiento con QT se diagnostica TEP sintomático de bajo riesgo, recibe tratamiento con Tinzaparina a dosis habituales. Bajo riesgo de sangrado. Tras completar los 4 meses de QT restantes se mantiene en remisión completa. ¿Qué actitud terapéutica en relación con el tratamiento anticoagulante propondría? *Al finalizar el tratamiento con QT ha completado 4 meses de anticoagulación *Probabilidad de curación50%

Propuesta de Casos Clínicos Paciente de 70 años con diagnóstico de adenocarcinoma gástrico estadio IV HER-2+ en tratamiento con QT paliativa esquema cisplatino - 5FU- Trastuzumab. Al diagnóstico es diagnosticado de TVP femoropoplítea de MID sintomática. Bajo riesgo de sangrado. ¿Qué dosis y duración de tratamiento propondría? *Mediana de supervivencia 14 meses, tratamiento no curativo