"Aportación de la nevirapina al tratamiento antirretroviral actual" Simposium patrocinado por Boehringer Ingelheim "Aportación de la nevirapina al tratamiento antirretroviral actual" Dr. J. Santos H. Virgen de la Victoria Málaga Madrid, 23 de octubre de 2009

¿Nevirapina tiene un sitio en el TAR actual?

Nevirapina en las Guías DHHS panel on antiretroviral guidelines for adults and adolescents, Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents. November 2008 www.fda.gov/cder/drug/advisory/nevirapine.htm

Nevirapina en las Guías Los datos disponibles sugieren que 3TC y FTC son fármacos que pueden utilizarse indistintamente (nivel C). Las combinaciones de AN de elección para formar parte de regímenes triples de inicio son TDF + 3TC (o FTC) y ABC + 3TC (o FTC). La elección de cada una de estas combinaciones dependerá del tercer fármaco elegido y del perfil de seguridad. Se recomienda que antes de iniciar tratamiento con abacavir se realice test de genotipificación de HLA-B5701. Si el resultado es positivo la administración de ABC está contraindicada. Si el resultado es negativo debe proporcionarse al paciente la información apropiada para reconocer la reacción de hipersensibilidad (nivel A). Dependiendo del tercer fármaco elegido hay algunas combinaciones de AN de elección con los que no hay experiencia (ABC + 3TC con NVP). Las pautas TDF +3TC (o FTC) + NVP deben ser usadas con precaución hasta que estén disponibles los resultados de un ensayo clínico con tamaño muestral adecuado. No hay experiencia del uso de TDF + 3TC en combinación con un IP como tratamiento inicial, pero sí de TDF + FTC (en combinación con LPV/r, DRV/r y SQV/r). La combinación AZT+3TC es eficaz pero presenta un riesgo de lipoatrofia a partir de los dos años de uso mayor que TDF+FTC o ABC+3TC. La combinación DDI+3TC es eficaz pero el riesgo de lipoatrofia, valorado clínicamente, es similar a la combinación AZT+3TC. El d4T sólo debe usarse en situaciones excepcionales por su toxicidad. La combinación TDF + ddI no se recomienda por su toxicidad y su menor eficacia EFV ha demostrado en un estudio tener un riesgo menor de fracaso virológico que LPV/r (nivel A). FPV/r, DRV/r y SQV/r han demostrado no ser inferiores a LPV/r, pero no se han comparado con EFV. Este panel considera que el balance global de riesgo/beneficio favorece a EFV frente a NVP (Nivel C). La NVP muestra una mayor toxicidad y no se ha ensayado con los AN actuales. Ni DRV ni ATV están aprobados por la EMEA para uso en pacientes sin tratamiento previo. Los IP no potenciados sólo se utilizarán cuando no se pueda administrar la dosis de RTV. El panel considera que DRV/r ha demostrado claramente la no inferioridad en un ensayo clínico frente a LPV/r y que cumple los criterios de pauta preferente. Sin embargo, las cápsulas de DRV que se emplearon en el estudio (cápsulas de 400 mg) no están disponibles en Europa y, además, no está autorizado por las autoridades sanitarias, por lo que actualmente DRV/r no puede ser utilizado como tratamiento de inicio. MVC no está aprobado por la EMEA como tratamiento de inicio. MVC sólo debe emplearse como primer tratamiento en pacientes que estén infectados por virus R5 trópico cuando no sea posible el tratamiento con no-nucleósidos ni inhibidores de la proteasa AZT + d4T, FTC + 3TC   Notas: AN, inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o de nucleótido (tenofovir); r: ritonavir a dosis bajas. Para una mejor interpretación de la tabla, se recomienda consultar el texto. Recomendaciones GESIDA/PNS sobre el tratamiento antirretroviral del adulto 2009 EMEA. No II/0049, 16 march 2005

Situación actual del TAR El VIH no se puede erradicar Motivo: existencia de santuarios Se establecen al inicio de la infección No se alteran (o se alteran poco) con el TAR Se reactivan rápidamente si cede la presión del TAR La infección por VIH se considera como una enfermedad crónica y manejable El TAR se plantea“de por vida”

¿Cómo selecionar el TAR en 2009?

Fármacos ARVs: 1987-2009 1981 2000 2009 Etravirine ITIAN ITINAN Maraviroc, raltegravir, IP Darunavir Inhibidores de la fusión Tipranavir Inhibidores de los CCR5 Enfuvirtide, atazanavir, emtricitabine Tenofovir Inhibidores de la integrasa Lopinavir/r Amprenavir SIDA 1er caso Efavirenz, abacavir Nelfinavir, delavirdine Ritonavir, indinavir, nevirapine Lamivudine, saquinavir Stavudine Zalcitabine Didanosine Zidovudine 1981 1987 1991 1992 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2003 2005 2006 2007 2008 1981 2000 2009

ITIAN1 + ITIAN2 (XTC) + ITINAN o IP/r ¿Cómo iniciar el TAR? 3 fármacos ARV 6 familias 5 combos ITIAN1 + ITIAN2 (XTC) + ITINAN o IP/r

Tratamiento individualizado: DHHS Guidelines Noviembre 2008 “The Panel appreciates that HIV care is highly complex and rapidly evolving. Guidelines are never fixed and must always be individualized” “Individual tailoring is based on such considerations as expected side effects, convenience, comorbidities, interactions with other required medications, and results of pretreatment genotypic drug resistance testing” DHHS panel on antiretroviral guidelines for adults and adolescents, Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents. November 2008

Tratamiento individualizado: Gesida/PNS Enero 2009 “La complejidad creciente del TAR implica que el cuidado de los pacientes debe efectuarse por personal especializado que tenga los conocimientos y los medios adecuados” “La elección dependerá de las preferencias del médico o paciente, de los efectos secundarios, adherencia fácil, tratamientos previos y resistencias cruzadas, interacciones farmacológicas, disponibilidad y costes” Recomendaciones GESIDA/PNS sobre el tratamiento antirretroviral del adulto 2009

¿Qué factores hay que considerar para individualizar el TAR? Comorbilidades Genotipo basal Posibilidad de embarazo Potencial adherencia del paciente Conveniencia Posibles interacciones Posibles efectos adversos DHHS panel on antiretroviral guidelines for adults and adolescents, Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents. November 2008 Recomendaciones GESIDA/PNS sobre el tratamiento antirretroviral del adulto 2009

¿Qué factores hay que considerar para individualizar el TAR? % Edad >45 años 15 Mujeres en edad fértil: <40 60 Coinfectados 18 Toxicómanos/tto con metadona 10,0 Eventos oportunistas 19,7 Subtipos no B 17,7 Resistencias primarias 7,8 Estudio Málaga 2 Palacios, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008

Eficacia/ durabilidad Poblaciones especiales Adherencia/ posología ¿Qué se le pide a un esquema de TAR? Eficacia/ durabilidad Poblaciones especiales Barrera genética Perfil metabólico y RCV Adherencia/ posología Tolerabilidad a corto y largo plazo º

Tercer fámaco: ¿IP vs ITINAN? ACTG 51421 EFV + 2 ITIAN vs LPV/r + 2 ITIAN vs LPV/r + EFV n=753 Objetivos primarios Tiempo hasta el fracaso virológico Tiempo hasta fallo del régimen FIRST2 ITINAN + 2 ITIAN vs IP + 2 ITIAN vs IP + ITINAN + 1 ITIAN n=1397 Objetivo primario Evento sida, muerte o caída de los linfocitos CD4 <200 cells/mm3 1. Riddler SA et al. NEJM 2008; 2. MacArthur RD et al. Lancet 2006

IP vs ITINAN: respuesta virológica Pacientes con <50 copias/mL (%) ACTG 51421 FIRST2 100 100 90 90 80 80 70 70 60 60 EFV vs LPV/r en sem 96 p=0,003 El tiempo hasta la reducción varió significativamente entre las distintas estrategias terapéuticas: p<0,0001 % pacientes 50 % pacientes 50 40 40 30 30 EFV LPV/r ITINAN IP 20 20 10 10 4 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 1 2 3 4 5 6 Semanas desde la randomización Años desde la randomización EFV LPV/r NRTI- sparing 250 253 236 235 242 224 226 228 212 217 201 206 178 177 180 IP: 466 ITINAN: 458 IP+ITINAN: 459 179 113 120 118 74 77 89 60 47 56 42 31 30 17 5 2 1. Riddler SA, et al. NEJM 2008 y 2. MacArthur RD, et al. Lancet 2006

IP vs ITINAN: comentarios Los esquemas con ITINAN podrían ser superiores para alcanzar y mantener la supresión virológica La frecuencia de eventos-sida, muerte o cambios de CD4 son similares Need Lancet paper http://www.clinicaloptions.com/HIV/Journal%20Options/Articles/MacArthur_Lancet_2007_V3I3_CS/Capsule.aspx MacArthur RD et al. Lancet 2006; Riddler SA et al. NEJM 2008

¿Qué datos de eficacia tenemos de nevirapina?

Porcentaje de pacientes con CV <50 copies/mL en la semana 48 (ITT) 2NN: EFV vs NVP Porcentaje de pacientes con CV <50 copies/mL en la semana 48 (ITT) 100 p=ns para el contraste de todas las parejas 90 80 70 70 70 65.4 60 % patients 50 40 Paper on file 30 20 10 NVP BID (n=387) NVP QD (n=220) EFV QD (n=400) van Leth F, et al. Lancet 04

2NN: eficacia en pacientes con enfermedad avanzada This graph shows the Week 144 virological results. The majority of patients in each arm had VLs <400 copies/mL: 87% in the VIRAMUNE BID arm; 91% in the VIRAMUNE QD arm; and 87% in the efavirenz arm. Reference: Wit F, et al., 4th IAS 2007, Sydney, AUS. Abs WEPEB032 van Leth F, et al. AIDS 05 19

Porcentaje de pacientes con <400 copias/mL 2NN: eficacia a 144 semanas Porcentaje de pacientes con <400 copias/mL a las 144 semanas 100 91 87 87 90 80 70 60 % patients 50 40 This graph shows the Week 144 virological results. The majority of patients in each arm had VLs <400 copies/mL: 87% in the VIRAMUNE BID arm; 91% in the VIRAMUNE QD arm; and 87% in the efavirenz arm. Reference: Wit F, et al., 4th IAS 2007, Sydney, AUS. Abs WEPEB032 30 20 10 NVP BID (n=224) NVP QD (n=120) EFV QD (n=223) Wit F et al. 4th IAS 2007, Sydney, Australia. Abstract WEPEB032 20

Durabilidad: seguimiento a 3 años, estudio NEFA Kaplan-Meier survival estimates 1.00 NVP EFV 0.75 ABC Proportion of non-failing patients* 0.50 0.25 0.00 1 2 3 Years *Failure = death, progression to AIDS or virological failure Martínez E et al. AIDS 2007

Subanálisis del estudio BICOMBO: NVP vs EFV en combinación con Kivexa® o Truvada® Población del estudio (n=335) Régimen estable con lamivudina durante más de 6 meses (VL <200) Cambiar los ITIAN a Kivexa® Cambiar los ITIAN a Truvada® Análisis primario a las 48 semanas del cambio Randomización por el tercer fármaco: IP (n=33) o ITINAN (n=300) Pacientes tratados con NVP (n=118) vs pacientes tratados con EFV (n=182) Martínez E, et al. 17th IAC 2008. Abstract TUPE0110

BICOMBO: fracaso virológico y del TAR Endpoint primario: proporción de pacientes con fracaso terapéutico por cualquier razón a las 48 semanas 100 90 Fracaso tratamiento Fracaso virológico 80 70 60 % patients 50 40 30 n=24 n=27 20 10 n=2 n=2 Nevirapina Efavirenz p=0,271 (fracaso tratamiento, tests exacto de Fisher) p=0,647 (fracaso virológico, tests exacto de Fisher) Martinez E, et al. 17th IAC 2008. Abstract TUPE0110

¿Qué más datos tenemos de nevirapina? “Estudio ARTEN”

Objetivos Comparar la seguridad y eficacia de atazanavir/r y nevirapina Proporcionar datos clínicos bien controlados sobre la combinación de NVP, emtricitabine y tenofovir DF (FTC/TDF; Truvada®) Examina prospectivamente el uso de NVP dentro de los límites de cifras de linfocitos CD4 Hombres: <400 células/mm3 Mujeres: <250 células/mm3 Compara el perfil metabólico de dos tratamientos a priori favorables para el perfil de lípidos. Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 25

Diseño Informe genotípico Semana 2: incremento a 400 mg NVP/día Selección nevirapina bid + FTC/TDF Cont. o nuevo n=188 Selección nevirapina qd + FTC/TDF Cont. o nuevo n=188 Selección atazanavir/r qd + FTC/TDF Cont. O nuevo n=193 semana -4 0 2 48 144 o Fin de estudio (EOT) Después del estudio Variable principal Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 26

Variable principal Periodo del Estudio semana 24 36 48 24 36 48 Variable Principal: ARN del VIH <50:    Algoritmo TLOVR: ARN del VIH <50: -   (análisis de sensibilidad) Análisis Principal: IC del 95% para la diferencia entre los grupos que recibieron una combinación con NVP y con ATZ/r en la proporción de respondedores (variable principal); un margen de no-inferioridad -12% Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 27 27

Datos demográficos basales NVP qd (n=188) NVP bid (n=188) ATZ/r (n=193) Media de edad (en años) 38.4 40.0 37.6 Hombres (%) 80.9 86.7 83.9 Caucásicos (%) 78.2 81.9 79.8 Europa oriental (%) 72.3 71.8 68.4 Con hepatitis en la selección (%) 11.2 10.6 11.9 Homosex./ ADVP (%) 50.5/5.9 54.8/5.9 52.8/6.7 pHIV-RNA >105 log copias/mL (%) 62.8 65.8 Valor medio de CD4+ (células/L) 176.8 187.4 187.8 Valor de CD4+ <50 células/L (%) 7.4 9.0 6.2 Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 28

Eficacia virológica Respuesta al tratamiento por la variable pacientes que respondieron al tratamiento (%) Respuesta al tratamiento por la variable principal (ITT) (dos visitas antes de la semana 48) IC del 95%= -5.9% a 9.8%; p=0.63 67 65 20 40 60 80 100 ATZ/r NVP qd + bid IC del 95%= -10.4% a 4.5%; p=0.44 74 70 20 40 60 80 100 ATZ/r NVP qd + bid Respuesta al tratamiento por el análisis de sensibilidad: algoritmo TLOVR (ITT) pacientes que respondieron al tratamiento (%) Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 29 29

Respuesta al tratamiento Respuesta al tratamiento determinado por la variable principal (ITT): según la pauta terapéutica de nevirapina nevirapina qd vs ATZ/r IC 95% = -6.5% a 11.5%; p=0.58 67 65 20 40 60 80 100 NVP qd ATZ/r pacientes que respondieron al tratamiento (%) nevirapina bid vs ATZ/r IC 95% = -7.7% a 10.7%; p=0.75 NVP bid ATZ/r 66 65 20 40 60 80 100 pacientes que respondieron al tratamiento (%) Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 30 30

Eficacia antiviral (OT) ARN del VIH <50 copias/mL a lo largo del tiempo (OT) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 4 8 24 48 semanas pacientes (%) NVP qd NVP bid NVP qd + bid ATV/r NVP qd NVP bid NVP qd + bid ATV/r ARN del VIH <50 copias/mL a las 48 semanas, n (%) 132/144 (91.7) 124/130 (95.4) 256/274 (93.4) 154/175 (88.0) Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 31

Respuesta inmunológica NVP qd + bid (n=269) ATV/r (n=173) Aumento de las cifras de CD4 (media) 170 185 IC del 95% -39.3 a 7.4 Valor p 0.18 Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 32

Respuesta al TAR en función de la CV basal 230 77 60 85 52 20 40 80 100 pacientes que responden al tratamiento (%) NVP ≤100K ATV/r ≤100K NVP >100K ATV/r >100K NVP qd + bid ATV/r n=146 n=230 n=78 n=115 Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 33 33

Caída de la CV en las primeras semanas Johnson M, et al. 49th ICAAC, 2009, San Francisco. USA. Abstract H-924c 34 34

Abandonos prematuros NVP qd (n=188) NVP bid ATV/r (n=193) Cualquier abandono prematuro hasta la semana 48, n (%) 41 (21.8) 53 (28.2) 18 (9.3) Abandonos por AAs, n (%) 20 (10.6) 27 (14.4) 5 (2.6) Perdidos para el seguimiento, n (%) 6 (3.1) 2 (1.1) 4 (2.1) “Falta de eficacia”*, n (%) 11 (5.9) 21 (11.2) 3 (1.6) Otro, n (%) 6 (3.2) *Definido por el investigador Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 35

Fracasos virológicos NVP qd (n=188) NVP bid ATV/r (n=193) Fracaso virológico, n (%) 21 (11.2) 24 (12.8) 27 (14.0) “Falta de Eficacia” (FV definido por el investigador) 11 (5.9) 3 (1.6) Sin respuesta confirmada en la semana 48=FV 10 (5.3) 24 (12.4) Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 36

Incidencia de acontecimientos adversos 8.8 Graves 85.9 34.6 9.6 86.5 48.7 20 40 60 80 100 De cualquier tipo Relacionados con el fármaco Acontecimientos adversos (%) NVP qd + bid ATV/r Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 37 37

Frecuencia de exantema y hepatitis De cualquier grado Grado 3−4 Provoca la interrupción del tratamiento % NVP qd NVP bid ATV/r Exantema (incluido durante la fase de incorporación) 14.9 17.0 12.4 1.6 0.0 3.7 6.4 Hepatitis (excl. viral) 2.1 1.0 LEE (considerado un AA, excluida la hiperbilirrubinemia) 5.9 7.4 3.2 4.8 1.5 La mayoría de los exantemas aparecieron al principio del tratamiento No hubo exantemas de grado 4 No hubo ningún caso de SJS, NET, o fallecimientos debido a toxicidad hepática o cutánea Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 38

Elevaciones de las enzimas hepáticas G3−4 Analíticas de interés NVP qd NVP bid ATV/r DAIDS Grado (% pacientes) G3 G4 ALT 3.2 2.7 4.3 2.1 AST 1.6 2.6 0.5 Bilirrubina total 1.1 45.6* 8.8 *Obligó a la retirada de un paciente Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 39 39

Perfil de lípidos Cambio en los parámetros lipídicos y de riesgo cardiovascular entre el nivel basal y la semana 48 p=0.011 -5 5 10 15 20 25 30 NVP ATV/r Cambio con respecto al nivel basal (mg/dL) Colesterol total Triglicéridos HDL-c LDL-c p=0.041 p<0.0001 TC:HDL-c -0.25 -0.2 -0.15 -0.1 -0.05 0.05 0.1 0.15 0.2 p=0.0001 Proporción del cambio con respecto al nivel basal Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 40

Conclusiones Nevirapina es una elección eficaz para el tratamiento en primera línea Su eficacia no es inferior a la de ATV/r Eficaz en combinación con Truvada® Eficaz en pacientes con una carga viral basal elevada (>100,000 c/mL) La eficacia de los regímenes qd y bid NVP/Truvada® fue parecida Nevirapina/Truvada® mostró un perfil lipídico más favorable que ATV/r Bajo índice de acontecimientos adversos hepáticos en el estudio ARTEN en el que se aplicó como guía las cifras de CD4 La mayoría de los exantemas aparecieron al inicio del tratamiento, cuando se supervisaba de cerca a los pacientes (evitando así acontecimientos de grado 4). Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 41

NEwArT : NVP vs ATV/r ambos con TVD (NCT00552240) Genotipo Screening (n=75) Nevirapine + FTC/TDF Screening (n=75) Atazanavir/r + FTC/TDF Day -28 48 Primary endpoint Post-trial Completado el reclutamiento, se estima habrá datos en marzo/10 ClinicalTrials.gov

VERxVE: NVPXR vs NVP ambos con TVD (NCT00561925) Genotipo Screening (n=516) Nevirapine XR + FTC/TDF Screening (n=516) Nevirapine IR + FTC/TDF Día -28 48 Primary endpoint Post-trial Completado el reclutamiento ClinicalTrials.gov

Factores para escoger un ITINAN como tercer fármaco Eficacia/ durabilidad Seguridad/Tolerancia a largo plazo Perfil metabólico/ Riesgo CV Pobaciones especiales

% patients with symptomatic hepatic events Nevirapina: eventos hepáticos asociados al sexo y número de CD4 en pacientes naïve 12 <150 cells/µL 150–250 cells/µL 250–400 cells/µL 8 % patients with symptomatic hepatic events 4 Mujeres Varones Stern JO et al. XIVth International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain. Abstract LBOr15

Reanálisis del estudio 2NN Eventos hepáticos asintomáticos tras NVP Eventos hepáticos sintomáticos tras NVP Eventos hepáticos asintomáticos tras EFV Eventos hepáticos sintomáticos tras EFV 20 16 p=ns 12 % hepatic events p=ns 8 Notes: When CD4 criteria was applied to non-Thai patients all pair wise comparisons were non-significant at p values greater than 0.5. There was no impact of the CD4 criteria on hepatic or cutaneous safety parameters in Thai patients. Significance defined as p < 0.05 4.2 3.9 3.9 3.6 4 3.2 2.8 NVP QD 119 NVP BID 255 EFV 225 n= *Excluidos pacientes reclutados en Tailandia Storfer S et al. EACS 2005, Dublin, Ireland. Abstract PE9.6/2

Incidencia de acontecimientos adversos 8.8 Graves 85.9 34.6 9.6 86.5 48.7 20 40 60 80 100 De cualquier tipo Relacionados con el fármaco Acontecimientos adversos (%) NVP qd + bid ATV/r Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 47 47

Frecuencia de exantema y hepatitis De cualquier grado Grado 3−4 Provoca la interrupción del tratamiento % NVP qd NVP bid ATV/r Exantema (incluido durante la fase de incorporación) 14.9 17.0 12.4 1.6 0.0 3.7 6.4 Hepatitis (excl. viral) 2.1 1.0 LEE (considerado un AA, excluida la hiperbilirrubinemia) 5.9 7.4 3.2 4.8 1.5 La mayoría de los exantemas aparecieron al principio del tratamiento No hubo exantemas de grado 4 No hubo ningún caso de SJS, NET, o fallecimientos debido a toxicidad hepática o cutánea Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 48

Elevaciones de las enzimas hepáticas G3−4 Analíticas de interés NVP qd NVP bid ATV/r DAIDS Grado (% pacientes) G3 G4 ALT 3.2 2.7 4.3 2.1 AST 1.6 2.6 0.5 Bilirrubina total 1.1 45.6* 8.8 *Obligó a la retirada de un paciente Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 49 49

¿Qué pasa en pacientes suprimidos que cambian a NVP? Meta-analálisis de estudios randomizados: Pacientes suprimidos que cambiaron a NVP; seguimiento 3 meses Se clasificaron por CD4 altos (varones 400 cel/µL y mujeres 250) o CD4 bajos Endpoint primario: hepatotoxicidad a los 3 meses del cambio Estudios incluidos: NEFA (n=155, seguimiento >36 meses) GESIDA (n=101, seguimiento >3 meses) QDLluita (n=84, seguimiento >12 meses) Estudio BI 1100.138 (n=70, seguimiento >24 meses) De Lazzari E et al. HIV Med 2008

¿Qué pasa en pacientes suprimidos que cambian a NVP? Hepatotoxicidad o rash en los tres meses tras el cambio 40 35 CD4 bajos (n=133) 30 CD4 altos (n=277) 25 % pacientes 20 15 13 10 10 4 5 2 Hepatotoxicidad Rash De Lazzari E et al. HIV Med 2008

Nevirapine Toxicity Multicohort Collaboration: riesgo de rash y hepatotoxicidad Observaciones de siete cohortes ATHENEA (n=3906) GBristhis Columbia (n=367) EuroSida (n=1035) Hosp. Clinic. Bar. (n=750) Sothern Alberta (n=61) Swiss HIV (n=795) CHIC UK (n=3272) Kesselring AM, AIDS 09

Nevirapine Toxicity Multicohort Collaboration: riesgo de rash y hepatotoxicidad Kesselring AM, AIDS 09

Conclusiones: número de CD4, rash y hepatotoxicidad Metaanálisis: el número de CD4 basal no está asociado con un incremento del riesgo de rash/hepatotoxicidad al cambiar a NVP pacientes suprimidos1 Datos de cohortes: Nevirapine Toxicity Multicohort Collaboration2 sugieren que el riesgo de rash/hepatotoxicidad es similar o menor en pacientes pretratados con carga viral suprimida que en naïve El cambio a NVP puede ser seguro en pacientes suprimidos 1. De Lazzari E et al. HIV Med 2008; 2. Wit F et al. Clin Infect Dis 2008; 2. 4. Kesselring AM, AIDS 09

Toxicidades que motivan cambios terapéuticos

Mantener el TAR todavía es un reto Suspensión de todo el régimen Algún cambio en el TAR inicial TAR inicial 100 80 60 Porcentage 40 20 6 12 18 24 30 36 42 48 Meses desde el inicio del TAR n 1198 1108 1015 931 822 665 505 381 286 Mocroft et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2005

Mantener el TAR todavía es un reto Estudio MACOVI N 603 IP 52% NN 40% De la Torre J, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008

Mantener el TARV todavía es un reto De la Torre et al. Enferm Infect Microbiol Clin 2008

Toxicidades que motivan cambios de tratamiento *Efectos sobre el SNC suponen el 23% de las toxicidades y todas en pacientes con EFV Lodwick R et al. AIDS 2008

Toxicidad a largo plazo SNC con EFV Corte transversal de pacientes de un hospital con un esquema de TAR que incluye EFV de más de un año Efectos sobre el SNC en pacientes en tratamiento con EFV (media duración de tratamiento: 91,1 ± 39.5 semanas, n=60) % de pacientes 20 10 40 30 50 Mareos Tristeza Cambios de humor Irritabilidad IProblemas concentrat. Sueños anormales Fumaz C et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005

¿El cambio de EFV por NVP mejora los efectos sobre el SNC? 14 pts resolución completa 18 pacientes con alteraciones del sueño 3 pts mejoría 1 pte sin cambios Cambio EFV por NVP 20 pacientes con efectos sobre el SNC 14 pts resolución completa 6 pts mejoría significativa Cambio EFV a NVP Ward D & Curtin J. AIDS Patient Care STDS 2006

¿El cambio de EFV por NVP mejora los efectos sobre el SNC? Estudio multicéntrico aleatorizado para comparar el inicio del tratamiento con nevirapina a dosis plenas o a dosis escaladas en pacientes que precisan la retirada de efavirenz por reacciones adversas Estudio Venice Código del protocolo: GESIDA-4905 Experimental: Tratamiento con nevirapina a dosis plenas desde el inicio (200 mg dos veces al día). Control: Tratamiento con nevirapina con escalada de dosis inicial (200 mg una vez al día durante 14 días y 200 mg dos veces al día a continuación).

Factores para escoger un ITINAN como tercer fármaco Eficacia/ durabilidad Seguridad/tolerabilidad a largo plazo Perfil Metabólico/ Riesgo CV Grupos especiales

Ajustado, frecuencia relativa D:A:D: frecuencia de IAM dependiendo del tiempo de exposición a IPs o ITINAN Inhibidores de proteasa 8.0 Inhibidores de la TI no-nuclosisdos 4.0 Ajustado, frecuencia relativa 2.0 1.0 0.5 <1 1–2 2–3 3–4 4–5 5–6 >6 Exposición (años) Modified from Friis-Møller N et al. N Engl J Med 2007

Datos del D:A:D 2009 IP ITINAN 1.2 1.13 RR/año (IC95%) 1 0.9 IDV NFV LPV/r SAQ NVP EFV #PYFU: 68,469 56,529 37,136 44,657 61,855 58,946 #IAM: 298 197 150 221 228 221 Incidencia 4.4 3.5 4.0 4.9 3.7 4.7 (por 1000 PYFU) Lundgren JD et al., CROI 2009. Abst 44LB 65

SMART: interrupción TAR >eventos CV ARV therapy (on at baseline) HR for CVD events (DC/VS*) 95% CI (p-value) Any ARV 1.57 1.00–2.46 (0.05) NNRTI based 1.37 0.85–2.21 (0.20) NVP based 9.29 1.19–72.6 (0.05) *DC, drug conservation (STI), VS, virological suppression (no STI) Phillips A et al Antiviral Therapy 2008

Alteraciones metabólicas y riesgo de IAM Unadjusted model Multivariable Poisson model adjusted for age, sex, BMI, HIV risk, cohort, calendar year, race, family hx CVD, smoking, previous CVD event, TC, HDL, HTN, DM Total cholesterol (per mmol/L incr) RR: 1.31* (1.25–1.37) Total cholesterol (per mmol/L incr) RR: 1.26* (1.19–1.35) Triglycerides (per 2-fold incr) RR: 1.58* (1.43–1.75) * Unadjusted model. † Multivariable Poisson model adjusted for age, sex, BMI, HIV risk, cohort, calendar year, race, family hx CVD, smoking, previous CVD event, TC, HDL, HTN, DM. ‡ Triglycerides did not meet statistical significance in adjusted model. Hypertension RR: 1.30† (0.99–1.72) HDL (per mmol/L incr) RR: 0.72‡ (0.52–0.99) 0.0 0.5 1.0 0.1 1 5 10 Riesgo relativo de IAM (IC 95%) *p<0.001; † p=0.06; ‡ p=0.05 Friis-Møller N et al. N Engl J Med 2007

Estudio 2NN: contraste evolución de los lípidos HDL-colesterol Cociente CT:HDL-C NVP EFV 5.0 1.5 4.5 CT:HDL-C HDL-C mmol/L 4.0 1.0 3.5 0.5 3.0 2 4 8 12 24 36 48 2 4 8 12 24 36 48 Semanas tras iniciar el tratamiento Semanas tras iniciar el tratamiento Van Leth F et al. PLoS Med 2004

Perfil de lípidos Cambio en los parámetros lipídicos y de riesgo cardiovascular entre el nivel basal y la semana 48 p=0.011 -5 5 10 15 20 25 30 NVP ATV/r Cambio con respecto al nivel basal (mg/dL) Colesterol total Triglicéridos HDL-c LDL-c p=0.041 p<0.0001 TC:HDL-c -0.25 -0.2 -0.15 -0.1 -0.05 0.05 0.1 0.15 0.2 p=0.0001 Proporción del cambio con respecto al nivel basal Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 69

Estudio LIPNEFA: cambio de IP a NVP (24 meses) Colesterol total LDL colesterol HDL colesterol Triglicéridos 40 34 30 18 20 10 5 2 Porcentaje (%) (Mediana desde la basal a 24 meses) -3 -10 -7 -8 -11 -12 -14 -20 NVP (n=29) -30 EFV (n=32) -28 ABC (n=29) -40 Fisac C et al. AIDS 2005

Cambio de EFV o IP a NVP: efecto beneficioso sobre los lípidos Cohorte observacional prospectiva a 3 años Pacientes cambiaron desde EFV (n=44) o IP (n=105) 20 10 Cambio de los lípidos plasmáticos desde la basal a los 36 meses (mg/dL) -10 -20 -30 -40 -50 LDL-C HDL-C TG Goldbach R et al. 17th IAC 2008. Abstract TUPE0071

Estudio NILE (Nevirapine intensive lipid evaluation) El cambio a nevirapina mejora el perfil lipídico especialmente el HDL-C El estudio NILE se propuso evaluar los cambios en los lípidos Pacientes suprimidos en tratamiento con Trizivir® más de 6 meses y sin experiencia previa en ITINAN (n=13) se le añadió NVP Franssen R, et al. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2009;29:1336

Estudio NILE HDL * * Week 6 Week 24 Partículas grandes HDL * *p<0.05 * *p<0,05 *p<0.05 Apo A-1 * * Pacientes suprimidos con Trizivir® >6meses y sin experiencia previa en ITINAN (n=13): se le añadió NVP Nevirapine exerts favourable changes on the plasma lipid profile, especially on HDL cholesterol. The NILE study looked at the mechanisms of how nevirapine may positively influence HDLc. Patients with HIV-RNA ≤50 copies/mL while on zidovudine/lamivudine/abacavir for ≥6 months and no prior NNRTI exposure were included (n=13) Actividad de la proteína transportadora del éster del colesterol * * -10 10 20 30 40 50 % cambio desde la basal Franssen R, et al. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2009;29:1336

Subestudio del estudio PREGO “Prevalencia y factores asociados a niveles bajos de colesterol HDL en una cohorte de pacientes con infección por el VIH”. De 1.155 pacientes incluidos: 522 estaban con ITINAN 344 con efavirenz 178 con nevirapina Tienen un HDL-C recomendado EFV 222/344 (67,5%) p<0,01 NVP 137/178 (77%) 1. Gallego M, et al. Clinica e Investicación en Arterioesclerosis 09 2. Puerta S,et al. I Congreso de GESIDA, Madrid 09.

Impacto metabólico de los distintos ARV Metabolic impact of drug classes Menos Màs NNRTI NRTI PI NVP 3TC/FTC ABC TDF fAPV Menos EFV ZDV ATV/r SQV/r Metabolic impact of drugs ddl LPV/r fAPV/r DRV/r d4T IDV/r TPV/r RTV (full dose) Más Lundgren J et al. HIV Med 2008. EACS guidelines

Factores para escoger un ITINAN como tercer fármaco Eficacia/ durabilidad Seguridad/tolerabilidad a largo plazo Perfil metabólico/ Riesgo CV Grupos especiales

Mujer y embarazo El número de mujeres VIH positivas está incrementándose La mayoría de ellas en edad fértil Muchas de ellas quieren quedarse embarazadas Planear el TAR: seguro para la mujer y para el feto Objetivo: carga viral suprimida al final del embarazo Encuestas de Prevalencia Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas 2006 Caro-Murillo AM et la. Enferm Infect Microbiol Clin 2007 Palacios et al. Enferm Infect Microbiol Clin 2008 Gallego M et al. Clinica e Investigación Arterioesclerosis 2009 (en prensa)

Recomendaciones GESIDA 07

DHHS 2007

¿El embarazo altera la PK de NVP? Media AUC NVP (n=26 pacientes) – Anteparto: 56±13 µg*h/mL – Postparto: 61±15 µg*h/mL 20 40 60 80 100 120 140 160 2º trimestre 3er trimestre Postparto Nevirapine AUC (µg*hr/mL) Capparelli E et al. HIV Med 2008

¿El embarazo incrementa el riesgo de toxicidad a la nevirapina? Aaron E, et al. 15th CROI 2008, Boston, USA. Poster 983

¿El embarazo incrementa el riesgo de toxicidad a la nevirapina? Objectivo Analizar los predictores de toxicidad hepática y rash en mujeres embarazadas y no embarazadas que inicia tratamiento con NVP (n=612; embarazadas n=146) Se incluyeron 79 embarazadas y 61 mujeres no embarazadas Se compararon pacientes con NVP vs no NVP Se estratificó por número de CD4 y embarazo Conclusiones El embarazo no es un factor independiente en el desarrollo de hepatotoxicidad o rash Aaron E, et al. 15th CROI 2008, Boston, USA. Poster 983

Precio de un TAR.... diferencias en el tercer fármaco Raltegravir________ 28,08€ Maraviroc_________ 26,66€ Darunavir/r_______ 17,70€ Atazanavir/r_______ 15,30€ Lopinavir/r________ 13,33€ Fosamprenavir/r____ 12,06€ Saquinavir/r_______ 11,63€ Efavirenz______________ 8,83€ Nevirapina______________ 6,66€

Resumen Ventajas Incovenientes Experiencia de más de 12 años Sí tiene un sitio en el TAR actual Ventajas Eficacia y durabilidad Seguridad a largo plazo Perfil metabólico Posibilidad de uso en el embarazo Precio Incovenientes Toxicidad hepática Rash Alerta (warnings) nivel CD4