EPOC: Inflamación Crónica como objetivo terapéutico Centro Médico Imbanaco EPOC: Inflamación Crónica como objetivo terapéutico

Centro Médico Imbanaco Cali - Colombia Carlos E. Salgado T. Centro Médico Imbanaco Cali - Colombia

Agenda EPOC  Inflamación Exacerbaciones en EPOC  Inflamación Exacerbaciones en EPOC  Implicaciones Inflamación  Objetivo terapéutico

Químicos Ocupacionales EPOC: Escenario general Humo de Cigarrillo Químicos Ocupacionales Polución Externa Polución Interna Compromiso Respiratorio Respuesta Inflamatoria Compromiso Sistémico

Patogénesis: EPOC Células Mediadores Proteasas Efectos Macrófagos Neutrófilos Linfocitos T Eosinófillos Células Epiteliales Células Endoteliales Fibroblastos Mediadores LTB4 MCP-1, MIP-1a IL-8, GRO-a IP-10 GM-CSF, TNF-a ROS, NO Endotelina TGF-β Proteasas Elastasas de Neutrófilo Catepsinas Proteinasa-3 MMPs Efectos Bronquiolitis Obstructiva Hipersecreción Mucoide Enfisema Modificado: Barnes, P. Pharmacological Reviews December 2004 vol. 56 no. 4 515-548

Mediadores Inflamatorios Patogénesis: EPOC Insulto Neutrófilo Linfocito T CD8+ Macrófago Mediadores Inflamatorios Agentes Oxidantes Enfisema Hipersecreción Mucoide Bronquiolitis Obstructiva

Relación entre Severidad de Obstrucción y Severidad de Inflamación Estadio GOLD I Estadio GOLD II y III Estadio GOLD IV Vía aérea con conteo de células (%) A Mayor Obstrucción  Mayor Inflamación Speaker notes La inflamación crónica está presente desde el inicio de la EPOC1 y aumenta con la gravedad de la enfermedad.1,2 La inflamación puede persistir mucho después que el paciente deja de fumar.1,3 Referencias Hogg JC, Chu F, Utokaparch S et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004;350:2645-2653. Saetta M. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:S17-S20. Gamble E, Grootendorst DC, Hattotuwa K et al. Airway mucosal inflammation in COPD is similar in smokers and ex-smokers: a pooled analysis. Eur Respir J 2007;30:467-471. Neutrófilos Macrófagos Células T CD 8+ Adaptado de Hogg JC, Chu F, Utokaparch S et al. Thorax 2006;61:96-97.

 Flujo de aire  Hiperinflamiento EPOC: Escenario general Fibrosis peribronquial Destrucción Alveolar Hiperplasia Glandular  Resistencia  Retractillidad  Flujo de aire  Hiperinflamiento Inflamación pulmonar Insulto Inflamación sistémica Caquexia Atrofia/Disf. muscular Enfermedad CV Osteoporosis Anemia normocítica Diabetes Sindrome Metabólico Depresión

EPOC: Escenario general Respiratorio Inflamación pulmonar Disnea  Calidad de vida  Capacidad ejercicio Muerte Insulto Inflamación sistémica Sistémico

Agenda EPOC  Inflamación Exacerbaciones en EPOC  Inflamación Exacerbaciones en EPOC  Implicaciones Inflamación  Objetivo terapéutico

EPOC: Escenario general Respiratorio Inflamación pulmonar Disnea  Calidad de vida  Capacidad ejercicio Muerte Exacerbaciones Insulto Inflamación sistémica Sistémico Comorbilidades

EPOC: Escenario general Respiratorio Inflamación pulmonar Disnea  Calidad de vida  Capacidad ejercicio Muerte Insulto Exacerbaciones Inflamación sistémica Sistémico

¿Qué son las Exacerbaciones? Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): “Evento agudo caracterizado por un empeoramiento de los síntomas respiratorios del paciente más allá de las variaciones normales del día a día y que conduce a cambios en los medicamentos”1 Speaker notes Esta definición de la EPOC proviene de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Este documento es ampliamente aceptado como la guías más actualizada sobre el manejo de la EPOC.1 Los principales síntomas de las exacerbaciones son aumento en la falta de aliento, aumento en la tos y/o esputo y cambios en el color y/o tenacidad del esputo.2 Las exacerbaciones se pueden clasificar con base en los síntomas o el tipo de medicamento que se utilice para tratarla.3 Los pacientes pueden tomar varias semanas para recuperarse de las exacerbaciones graves.4 Las exacerbaciones comúnmente están relacionadas con infecciones bacterianas y/o virales de las vías aéreas y la contaminación del aire que empeora.1 Las exacerbaciones se relacionan con aumento en los niveles de marcadores inflamatorios como la IL-6, en las vías aéreas y la circulación sistémica.5-8 Referencias Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD. 2011. www.goldcopd.org Donaldson GC & Wedzicha JA. COPD exacerbations: Epidemiology. Thorax 2006;61:164-168. Pauwels R, Calverley P, Buist AS et al. COPD exacerbations: the importance of a standard definition. Respir Med 2004;98:99-107. Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmik A et al. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1608-1613. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F et al. Infections and airway inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1114-1121. Hurst JR, Perera WR, Wilkinson TM et al. Systemic and upper and lower airway inflammation at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:71-78. Wedzicha JA & Seemungal TA. COPD exacerbations: defining their cause and prevention. Lancet. 2007;370:786–796. Perera W, Hurst JR, Wilkinson TM et al. Inflammatory changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation. Eur Respir J 2007;29:527-534. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011. Disponible en www.goldcopd.org Perera W, Hurst JR, Wilkinson TM et al. Eur Respir J 2007;29:527-534. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1114–1121. Wedzicha JA & Seemungal TA. Lancet 2007;370:786-796.

¿Qué son las Exacerbaciones? Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): “Evento agudo caracterizado por un empeoramiento de los síntomas respiratorios del paciente más allá de las variaciones normales del día a día y que conduce a cambios en los medicamentos”1 Son comúnmente ocasionadas por infecciones bacterianas o virales 1 Asociadas con el aumento de marcadores inflamatorios 2,3 Exacerbaciones frecuentes, se asocian con la velocidad de progresión de la enfermedad4 Speaker notes Esta definición de la EPOC proviene de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Este documento es ampliamente aceptado como la guías más actualizada sobre el manejo de la EPOC.1 Los principales síntomas de las exacerbaciones son aumento en la falta de aliento, aumento en la tos y/o esputo y cambios en el color y/o tenacidad del esputo.2 Las exacerbaciones se pueden clasificar con base en los síntomas o el tipo de medicamento que se utilice para tratarla.3 Los pacientes pueden tomar varias semanas para recuperarse de las exacerbaciones graves.4 Las exacerbaciones comúnmente están relacionadas con infecciones bacterianas y/o virales de las vías aéreas y la contaminación del aire que empeora.1 Las exacerbaciones se relacionan con aumento en los niveles de marcadores inflamatorios como la IL-6, en las vías aéreas y la circulación sistémica.5-8 Referencias Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD. 2011. www.goldcopd.org Donaldson GC & Wedzicha JA. COPD exacerbations: Epidemiology. Thorax 2006;61:164-168. Pauwels R, Calverley P, Buist AS et al. COPD exacerbations: the importance of a standard definition. Respir Med 2004;98:99-107. Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmik A et al. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1608-1613. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F et al. Infections and airway inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1114-1121. Hurst JR, Perera WR, Wilkinson TM et al. Systemic and upper and lower airway inflammation at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:71-78. Wedzicha JA & Seemungal TA. COPD exacerbations: defining their cause and prevention. Lancet. 2007;370:786–796. Perera W, Hurst JR, Wilkinson TM et al. Inflammatory changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation. Eur Respir J 2007;29:527-534. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011. Disponible en www.goldcopd.org Perera W, Hurst JR, Wilkinson TM et al. Eur Respir J 2007;29:527-534. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1114–1121. Wedzicha JA & Seemungal TA. Lancet 2007;370:786-796.

Relación entre Exacerbaciones e Inflamación (células) This study shows that the numbers of neutrophils was significantly increased during exacerbations (P<0.01). Relación entre Exacerbaciones e Inflamación (células) * p<0.01 vs enfermedad estable Neutrófilos/mm2 Más Células Speaker notes Un pequeño estudio en pacientes con EPOC y síntomas de bronquitis crónica proporcionó evidencia clara que las exacerbaciones están relacionadas con aumentos en la inflamación. Se obtuvieron biopsias bronquiales y muestras de esputo de 11 sujetos con bronquitis crónica durante una exacerbación y de 12 sujetos con bronquitis crónica evaluados bajo condiciones basales. Las biopsias de los bronquios lovares se evaluaron con el uso de técnicas de histoquímica e inmunohistoquímica; en esputo se evaluaron las cuentas celulares diferenciales de leucocitos. El número de neutrófilos aumentó significativamente durante las exacerbaciones en comparación con el estado estable (p<0.01). El número de otras células inflamatorias aumentó también durante las exacerbaciones, lo que proporciona evidencia clara que las exacerbaciones están asociadas con una respuesta inflamatoria aumentada. Referencia Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P et al. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:1646-1652. Acute Exacerbation, Neutrophil Enfermedad estable Exacerbaciones Adaptado de Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1646-1652.

Relación entre Exacerbaciones e Inflamación (mediadores) Más Mediadores Speaker notes Además de los aumentos en la inflamación durante las exacerbaciones, los pacientes que experimentan exacerbaciones frecuentes tienen también un nivel más alto de inflamación crónica en el estado estable, es decir, entre las exacerbaciones, en comparación con los pacientes con exacerbaciones menos frecuentes En este estudio, se tomaron muestras de esputo de 57 pacientes con EPOC moderada a grave durante un periodo estable. Los pacientes que experimentaron ≥3 exacerbaciones durante el año previo tuvieron niveles más altos de citocinas inflamatorias (IL-8 e IL-6) en las muestras de esputo, en comparación con los pacientes que habían experimentado ≤2 exacerbaciones. Los niveles de citocinas aumentaron más durante las exacerbaciones. Referencia Bhowmik A, Seemungal TA, Sapsford RJ et al. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations. Thorax 2000;55:114-120. Número de exacerbaciones en años previos Tomado de Bhowmilk A, Seemungal TA, Sapsford RJ et al. Thorax 2000;55:114-120, con autorización de BMJ Publishing Group Ltd

Relación entre Exacerbaciones e Inflamación (mediadores) ≤2 ≥3 10,000 20,000 IL-8 (pg/mL) p<0.05 100 200 300 ≤2 ≥3 IL-6 pg/mL p<0.05 n=23 n=21 Summary: This prospective study assessed the significance of airway inflammatory markers in a cohort of 57 patients with moderate-to-severe COPD. Sputum samples taken during a stable period and during exacerbation were analyzed. Patients with more frequent exacerbations had higher baseline sputum cytokine levels, which may predict the frequency of future exacerbations. Key points: In addition to increases in inflammation during exacerbations, patients who experienced frequent exacerbations also had a higher level of chronic inflammation in the stable state (i.e. between exacerbations) compared with patients who experienced less frequent exacerbations. Patients who had experienced ≥3 exacerbations during the previous year had higher median stable levels of inflammatory cytokines (IL-8 and IL-6) in sputum samples compared with patients who had experienced ≤2 exacerbations. Cytokine levels increased further during exacerbations. Reference Bhowmik A, et al. Thorax 2000;55:114-20. Exacerbaciones durante el año previo Reproduced with permission from: Bhowmik A, et al. Thorax 2000;55:114-20.

Relación entre Exacerbaciones e Inflamación (celulas & mediadores) Elastasa de neutrófilo en esputo (µg/mL) § Basal 5 9 12 15 21 28 35 42 Día de estudio 1.25 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 * † ‡ Neutrófilos en esputo (%) Basal 5 9 12 15 21 28 35 42 Día de estudio 60 50 40 30 20 10 * ‡ † ‡ 4000 IL-8 (pg/mL) en esputo Basal 5 9 12 15 21 28 35 42 Día de estudio 3000 1000 † Summary: This slide presents results of a study undertaken to examine the mechanisms of virus-induced COPD exacerbations. It was found that experimental rhinovirus infection in patients with COPD induced neutrophilic inflammation of significant severity and duration, supporting the role of neutrophilic inflammation as an important mechanism in COPD exacerbations. Key points: Experimental rhinovirus infection in 13 subjects with COPD and 13 non-obstructed control subjects was used to investigate clinical, physiologic, pathologic, and antiviral responses, and their correlation with viral load. A significant and sustained neutrophil influx was observed in COPD patients with experimental rhinovirus infection versus smokers with normal lung function. Levels of neutrophil elastase and IL-8 were also significantly elevated during the study period and a strong correlation between sputum neutrophil elastase levels and the severity of symptoms was also detected. In addition, viral load in sputum strongly correlated with inflammatory markers. Reference Mallia P, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:734-42. Controles EPOC 2000 *p<0.05; †p<0.01 vs. basal ‡p<0.05; §p<0.01 vs. controlEs Reprinted with permission of the American Thoracic Society. Copyright © 2013 American Thoracic Society. Mallia P, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:734-42. Official journal of the American Thoracic Society.

Relación entre Exacerbaciones e Inflamación (mediadores) PCR (CRP) en el momento de la exacerbación y durante la recuperación 100 50 10 20 30 40 Tiempo (días) Muestra durante exacerbación (%) Cambio en PCR Exacerbadores infrecuentes Exacerbadores frecuentes Reproduced with permission of the European Respiratory Society: Perera WR, et al. Eur Respir J 2007;29:527-34. EXACERBACIÓN p<0.05 150 Summary: Frequent exacerbations have an impact on the inflammatory state of patients during the recovery period. This study explored the relationship between exacerbation recovery, recurrent exacerbation and inflammation.1 Key points: Serum interleukin (IL)-6, C-reactive protein (CRP), and sputum IL-6 and IL-8 were measured in 73 COPD patients when stable, at exacerbation and at 7, 14 and 35 days post-exacerbation. It was found that frequent exacerbators have significantly higher levels of serum CRP (and IL-6) during the recovery period of their exacerbation compared with infrequent exacerbators.1 This delayed recovery in inflammatory markers may explain the increased inflammation that has been observed in frequent exacerbators in the stable state.2 References Perera WR, et al. Eur Respir J 2007;29:527-34. Bhowmik A, et al. Thorax 2000;55:114-20.

Relación entre Exacerbaciones e Inflamación (mediadores) Tendencia de PCR en pacientes con recuperación sintomática vs pacientes que persisten con síntomas 200 150 50 10 20 30 40 Tiempo (días) desde la exacerbación (%) Cambio en PCR Mejoría en síntomas Síntomas persistentes EXACERBACIÓN 100 p=0.03 Summary: Following on from the previous slide, a further unique finding of this study is the important association between raised serum CRP during the recovery period and recurrent exacerbations. These findings need to be explored further with interventional studies of therapies such as oral anti-inflammatory agents targeted at those patients with a high CRP concentration after exacerbation. Interventions used in this manner may be capable of preventing recurrent exacerbations, leading to substantial reductions in morbidity, mortality and healthcare costs. Key points: This study establishes, for the first time, a relationship between the non-recovery of airway inflammation and symptoms at exacerbation of COPD. In a mixed linear model analysis, patients with non-recovered exacerbations at day 35 had a persistently higher serum CRP concentration during the recovery period, compared with those patients who had recovered (p=0.03). References Perera WR, et al. Eur Respir J 2007;29:527-34. Reproduced with permission of the European Respiratory Society: Perera WR, et al. Eur Respir J 2007;29:527-34.

Agenda EPOC  Inflamación Exacerbaciones en EPOC  Inflamación Exacerbaciones en EPOC  Implicaciones Inflamación  Objetivo terapéutico

EPOC: Riesgo de Exacerbaciones Severidad GOLD Historia de Exacerbaciones Frecuentes Tos y Producción de esputo

Relación entre Severidad de Obstrucción y Severidad de Inflamación Estadio GOLD I Estadio GOLD II y III Estadio GOLD IV Vía aérea con conteo de células (%) A Mayor Obstrucción  Mayor Inflamación Speaker notes La inflamación crónica está presente desde el inicio de la EPOC1 y aumenta con la gravedad de la enfermedad.1,2 La inflamación puede persistir mucho después que el paciente deja de fumar.1,3 Referencias Hogg JC, Chu F, Utokaparch S et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004;350:2645-2653. Saetta M. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:S17-S20. Gamble E, Grootendorst DC, Hattotuwa K et al. Airway mucosal inflammation in COPD is similar in smokers and ex-smokers: a pooled analysis. Eur Respir J 2007;30:467-471. Neutrófilos Macrófagos Células T CD 8+ Adaptado de Hogg JC, Chu F, Utokaparch S et al. Thorax 2006;61:96-97.

Frecuencia de exacerbaciones según Severidad de Obstrucción 2.5 2.3 1.9 2.0 1.6 1.5 Exacerbations Per Year 1.0 0.5 Results based on a cross-sectional observational study of ambulatory COPD patients in Spain. General practitioners (N=201) completed a questionnaire on COPD characteristics of 1001 patients between October 1994 and May 1995. An exacerbation was defined as an increase in dyspnea, sputum volume, and/or sputum purulence. >60% 40%-59% <40% % Predicted FEV1 Miravitlles M et al. Respir Med 1999;93:173-179.

Frecuencia de exacerbaciones según Severidad de Obstrucción ECLIPSE: Pacientes con ≥2 exacerbaciones durante primer año del estudio. EPOC grave % Pacientes A Mayor Obstrucción  Mayor Frecuencia Exacerbaciones frecuentes ECLIPSE: Pacientes con>2 exacerbaciones en el primer año de estudio No sólo los pacientes con EPOC grave experimentanexacerbaciones con mayor frecuencia. Aquí se observa el porcentaje de pacientes que experimentaron exacerbaciones frecuentes (>2 en el primer año de estudio) por la clasificación GOLD VEF1 de la EPOC; 33% de los pacientes en GOLD 3 y 47% de los pacientes en GOLD 4 del estudio ECLIPSE fueron exacerbadores frecuentes. Los pacientes con ≥2 exacerbaciones por año representan un fenotipo distinto de “exacerbación frecuente” y se relacionaron con más exacerbaciones y enfermedad más grave. En el estudio, el mejor predictor de una exacerbación fue el antecedente de exacerbaciones previas. Los pacientes reclutados en el estudio ECLIPSE tenían tenían EPOC GOLD 2 – 4, algunos de los cuales tenían síntomas de bronquitis crónica. Referencia: Hurst JR, et al. Susceptibility to Exacerbation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2010;363:1128-1138. Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-1138. 84-12000036

Hospitalizaciones (por año) Frecuencia, Severidad de Exacerbaciones y mortalidad según Severidad de Obstrucción «Riesgo» en EPOC: Datos de los brazos placebo de estudios TORCH, Uplift y Eclipse GOLD Exacerbaciones (por año) Hospitalizaciones (por año) Mortalidad (3 años) GOLD 1 Leve ? GOLD 2 Moderado 0,7 – 0,9 0,11 – 0,20 11% GOLD 3 Severo 1,1 – 1,3 0,25 – 0,30 15% GOLD 4 Muy Severo 1,2 – 2,0 0,40 – 0,54 24%

EPOC: Riesgo de Exacerbaciones Severidad GOLD Historia de Exacerbaciones Frecuentes Tos y Producción de esputo

Frecuencia de exacerbaciones según Eventos previos Year 1 Year 2 Year 3 74% 60% 70% 71% Hurst J.R. et al . NEJM 2010; 363:1128-1138

Frecuencia de exacerbaciones según Eventos previos ¿Hubo en el último año algún episodio que requirió el uso de antibióticos y/o corticoides u hospitalización? Si la respuesta es Afirmativa, el riesgo de experimentar 2 o más exacerbaciones en el próximo año es 5.72 mayor que si la respuesta es Negativa (p<0.001) Speaker notes ECLIPSE demonstrated that the best predictor of future frequent exacerbaciones was a history of exacerbaciones in the previous year (based on patient recall). Thus specifically, asking patients whether they , in the previous year, have experienced a flare-up treated with either antibiotics and/or oral steroids, or leading to hospital admission could help to identify patients with an increased risk of future exacerbaciones. The term ‘flare-up’ may be more useful than ‘exacerbaciones’ when questioning patients about their COPD. This approach may be used to identify patients who are suitable for additional treatment to reduce exacerbaciones. Reference Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to exacerbation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2010;363:1128-38. Adaptado de Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A et al. N Engl J Med 2010;363:1128-1138.

Exacerbaciones frecuentes Frecuencia de exacerbaciones según Tos y Producción de esputo Número de exacerbaciones Inflamación crónica Tos crónica y esputo Speaker notes Los síntomas de la EPOC varían entre pacientes individuales. Muchos pacientes con EPOC padecen de síntomas asociados con bronquitis crónica, lo que comprende tos crónica y/o producción de esputo Los estudios recientes han demostrado que los pacientes con tos crónica y esputo tienen más del doble de exacerbaciones en comparación con los pacientes sin estos síntomas1,2 En los 2,500 pacientes del estudio COPD Gene Study, esos síntomas de bronquitis crónica tuvieron exacerbaciones significativamente más frecuentes y graves que los pacientes sin estos síntomas, aun cuando ambos grupos tuvieron niveles de VEF1 similares2 Los síntomas de tos crónica y esputo también están asociados con declive abrupto de la función pulmonar3 y aumento en la mortalidad4,5 Los fumadores con síntomas de bronquitis crónica tienen aumento en la inflamación en comparación con los fumadores asintomáticos6 Referencias Saetta M, Turato G, Facchini FM, et al. Inflammatory cells in the bronchial glands of smokers with chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1633-1639. Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P, et al. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects. Chest 2009;135:975-982. Kim V, Han MK, Vance GB, et al. The Chronic Bronchitic Phenotype of COPD: An Analysis of the COPDGene Study. Chest 2011;140;626-633. Vestbo J, Prescott E and Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline and chronic obstructive pulmonary disease morbidity. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1530-1535. Ekberg-Aronsson M, Pehrsson K, Nilsson J-A, et al. Mortality in GOLD stages of COPD and its dependence on symptoms of chronic bronchitis. Respir Res 2005;6:98. Guerra S, Sherrill DL, Venker C, et al. Chronic bronchitis before age 50 years predicts incident airflow limitation and mortality risk. Thorax 2009;64:894-900. Lundbäck B et al. A 20-Year Follow-Up of a Population Study-Based COPD Cohort-Report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Studies. COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2009;6:263-271. Exacerbaciones frecuentes Pacientes con tos crónica y esputo Pacientes sin tos crónica y esputo Adaptado de Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P et al. Chest 2009;135:975-982.

EPOC: Riesgo de Exacerbaciones Severidad GOLD Historia de Exacerbaciones Frecuentes Tos y Producción de esputo

Agenda EPOC  Inflamación Exacerbaciones en EPOC  Inflamación Exacerbaciones en EPOC  Implicaciones Inflamación  Objetivo terapéutico

Implicaciones de las Exacerbaciones Afectan negativamente la Calidad de Vida Tienen efectos en Síntomas y en Función Pulmonar que toman semanas en recuperarse Aumentan la velocidad de Caída de la Función Pulmonar Se acompañan de Mortalidad (> Hospitalizados) Tienen Altos Costos socioeconómicos Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2013: www.goldcopd.org/.

Impacto de exacerbaciones en caída de VEF1 0.95 – 8.0 mL/yr (P<0.05) Patients (n=16) with frequent exacerbations (>2.9/yr) FEV1 decline: 40.1 mL/yr; 4.2%/yr Patients (n=16) with infrequent exacerbations (<2.9/yr) FEV1 decline: 32.1 mL/yr; 3.6%/yr 0.90 FEV1 (L) 0.85 0.80 0.75 1 2 3 4 Years Donaldson GC et al. Thorax 2002; 57:847–852.

Impacto de exacerbaciones en caída de VEF1 New drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2009; 374: 744–755

Exacerbations Increase Mortality: By Frequency of Exacerbations 1.0 0.8 P<0.001 P=0.07 3-4 exacerbations 1-2 exacerbations No exacerbations 0.6 Probability of surviving 0.4 0.2 0.0 10 20 30 40 50 60 Time (months) Soler-Cataluña JJ, et al. Thorax 2005;60:925-931. 36

Exacerbations Increase Mortality: By Severity of Exacerbations Time (months) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 10 20 30 40 50 60 NS P=0.005 P<0.0001 No exacerbations Exacerbations requiring ER Exacerbations requiring hospitalization Exacerbations requiring re-hospitalization Probability of surviving ER=emergency room. Soler-Cataluña JJ, et al. Thorax 2005;60:925-931.

Agenda EPOC  Inflamación Exacerbaciones en EPOC  Inflamación Exacerbaciones en EPOC  Implicaciones

EPOC: Escenario general Respiratorio Inflamación pulmonar Disnea  Calidad de vida  Capacidad ejercicio Muerte Exacerbaciones Insulto Inflamación sistémica Sistémico Comorbilidades

Agenda EPOC  Inflamación Exacerbaciones en EPOC  Inflamación Exacerbaciones en EPOC  Implicaciones Inflamación  Objetivo terapéutico

Químicos Ocupacionales EPOC: Escenario general Humo de Cigarrillo Químicos Ocupacionales Polución Externa Polución Interna Respuesta Inflamatoria Exacerbaciones

Inflamación  Objetivo Terapéutico Insulto Exacerbación Objetivo Terapéutico Inflamación Compromiso Respiratorio Sistémico